介导50%恶性肿瘤的通路枢纽，PI3K靶点成药竞争激烈

作为人类癌症中最常被激活的信号通路之一，PI3K 通路几乎介导了 50% 恶性肿瘤的发生。作为人类癌症中最常被激活通路的关键信号位，不论是用于联合用药还是尝试管线开发，PI3K 靶点抑制剂一直吸引着各大制药公司的关注。

5 月 25 日，拥有最新获 FDA 批准 PI3K 抑制剂的制药公司 TG Therapeutics 宣布，CD20 抗体 Ublituximab 联合 PI3Kδ/CK1ε 抑制剂 Ukoniq 治疗 CLL/SLL（U2 方案）的上市申请获得 FDA 受理。

同样值得注意的还有国产 PI3K 抑制剂在 5 月的积极进展，日前，上海璎黎药业宣布，其自主研发的 PI3Kδ 抑制剂林普利司片（研发代号：YY-20394）已经递交上市申请并获 CDE 受理（受理号：CXHS2101013），用于治疗复发 / 难治滤泡性淋巴瘤。

此后，璎黎药业又连续发布公告：林普利司片在针对复发和 / 或难治性外周 T/NK 细胞淋巴瘤的 II 期注册临床试验完成首例受试者入组，以及获得 FDA 授予该药针对 T 细胞淋巴瘤的孤儿药资质等等新进展。

事实上，仅在 2021 年内，就有包括拜耳、石药在内的 4 家企业提交了 PI3K 抑制剂的上市申请。在此之前，还有多家国内企业布局 PI3K 抑制剂管线，当前已覆盖肿瘤适应症十余种。

图丨 2021 年初至 5 月期间 CDE 受理 PI3K 抑制剂产品（来源：生辉整理）

目前市场上，关于 PI3K 抑制剂的研究，主要集中在特异性亚型抑制剂以及可作用于 PI3K 及 mTOR 的双靶点型抑制剂，而可以同时作用于 PI3K 不同亚型的泛 - PI3K（pan-PI3K）抑制剂相对较少。不过，依然有少数公司在针对该类型进行尝试，包括拜耳和国内的阿诺医药、苏州泽润等等。

从 PI3K 结构研究到靶点成药

PI3Ks，即磷脂酰肌醇 3 - 激酶，是一类人体中无处不在的胞内脂质磷酸激酶，在人体中参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。

PI3K 位于众多重要信号通路的关键信号位，通过活化下游 AKT、mTOR 等位点形成的 PI3K-AKT-mTOR 通路具有增加肿瘤细胞运动，促进转移的能力。与多种癌症的发生发展显著相关，也是当前人类研究癌症机理最为透彻的信号通路之一，但这并不代表针对该通路的制药过程就此一帆风顺。

根据结构和底物的不同，PI3K 可分为 I 型、Ⅱ 型和 Ⅲ 型。其中，II 型和 III 型 PI3K 主要控制膜运输，间接调节信号转导。在此不做过多介绍。

I 型是目前研究最深入、最广泛的亚型，与肿瘤的关系也最为密切，包括 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ。其中 PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ 仅在免疫系统中表达。

虽然 I 型 PI3K 的 4 个催化亚基在不同组织中的表达情况差别很大，且突变主要集中于 PI3Kα。但由于该类结构较为相似，下游信号通路也大体一致，单纯抑制单一亚型可能会由于肿瘤细胞内的代偿机制而产生耐药。

因此在该靶点研究初期，开发一款泛 PI3K（pan-PI3K）抑制剂成为了各公司立项的优先目标。

但随着实验进程推进，泛 PI3K 抑制剂开发遭遇了重大挑战：毒副作用大，耐受性差。

究其原因，主要是由于该靶点相关通路不仅控制着很多肿瘤的标志性特性以及肿瘤微环境的维护，而且在正常组织中也发挥了重要作用。

图丨 PI3K-AKT 通路示意图（来源：KEGG 数据库）

根据 KEGG 数据库搜索显示，人体内与 PI3K-AKT 通路存在直接关系的通路高达 71 个。其中包括 31 个致病通路，18 个信号传导通路，其余还有一些器官相关、细胞传递通路等等。

可想而知，在大剂量使用泛 PI3K 抑制剂的情况下，即针对肿瘤的有效抑制剂量，将对正常组织造成损伤，最终患者难以忍受毒副作用从而中断治疗。

早在 2012 年，各大药厂手中的 pan-PI3K 抑制剂大部分已经推进至研发后期，然而除了 copanlisib 于 2017 年获批治疗复发性滤泡性淋巴瘤以及当前的 buparlisib 仍在临床实验阶段之外，其余药品纷纷折戟。此后，各大药厂纷纷转而探索特异性抑制剂以降低副作用。

图丨部分早期泛 - PI3K 抑制剂（来源：生辉整理）

与上述泛抑制剂不同的是，2018 年获批的 duvelisib 虽然也是双靶点抑制剂，但其对 PI3Kδ 的抑制效果要远高于对 PI3Kγ 的抑制效果（duvelisib 对 PI3Kδ 的 IC50 为 2.5nM，对 PI3Kγ 的 IC50 为 27.4nM），因此其疗效也主要是通过抑制 PI3Kδ 来实现的。故不在此列。

除此之外，早期 PI3K 抑制剂发展的另一困境则是药效不佳。实验证实，经 PI3K 抑制剂处理的肿瘤细胞往往只会停止生长而非凋亡。因此，后期研发的药物往往采用联合治疗来增加应答率。当前的 “U2 方案” 便是一个很好的例子。

近年来，不论是对泛抑制剂适应症不断进行尝试，还是对于 PI3K 抑制剂联合用药的机制进行探索，国内外的各大制药企业从未降低对于 PI3K 抑制剂的研究热情。

PI3K 抑制剂引发激烈角逐

截止到目前，全球共有 5 款 PI3K 抑制剂获得 FDA 批准。Zydelig 获批最早，但后来因在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件而遭到 EMA 和 FDA 的警告和调查，近年来销售额有所下滑，2020 年为 0.72 亿美元。而 Piqray 在当前市场表现最为亮眼，2020 年销售额达到 3.2 亿美元。

图丨获得 FDA 批准的 PI3K 抑制剂（来源：生辉整理）

在我国，虽还未有任何一款 PI3K 抑制剂正式获批，但各大公司早已下场布局 PI3K 抑制剂管线。除了近来递交 CDE 上市申请的药物备受瞩目，国内还有多款在研 PI3K 抑制剂，均已进入临床阶段。

图丨部分国内 / 引进在研 PI3K 抑制剂产品（来源：生辉整理）

不难看出，在当下的特异型 PI3K 抑制剂市场中，以对 PI3Kα 和 PI3Kδ 的研究为主。

经实验证实，PIK3CA 基因的激活突变（PI3Kα 型突变）是实体肿瘤中最常见的突变基因之一，在乳腺癌中高达 40%，在子宫内膜瘤中为 36%，结肠癌中为 32%。而 I 型 PI3K 其余三个催化亚基（β、δ、γ）上的突变相对较少。因此 PI3Kα 抑制剂理所当然成为研发的热点，但目前为止只在乳腺癌上看到较为显著的疗效进展。

PI3Kδ 的活性与 B 细胞的分化和发育密不可分，随着研究的深入逐渐发现，除了直接抑制肿瘤细胞外，对肿瘤微环境中 Treg 的抑制作用也是 PI3Kδ 抑制剂发挥功能的重要途径。

而对 PI3Kβ、PI3Kγ 抑制剂的研发略显惨淡。不过在 2016 年已经有研究认为 PI3Kγ 对肿瘤微环境中 M2 型巨噬细胞发挥免疫抑制功能具有重要的意义。而 PI3Kγ 抑制剂可以通过抑制 M2 型巨噬细胞，使原本对 PD-1、CTLA-4 等抗体耐药的肿瘤细胞丧失对免疫治疗的耐药性。该研究为 PI3Kγ 与免疫检查点抑制剂联合治疗实体瘤方面找到了方向。

此外，对于 PI3K 和 mTOR 共同作用的双靶点抑制剂近来也动作频频。

其实，该通路上的 PI3K、AKT 和 mTOR 均是近年来开发肿瘤治疗药物的热门靶点。不过即便已经有众多在研的 PI3K 靶向药物，鉴于该通路的高度复杂性以及高度连通性，其作用机制也未必完全探明，基础研究的进步已经成为新药开发的重要推动力。

参考资料：

• https://www.kegg.jp/
• http://www.cde.org.cn/

-End-

---