常见止痛药物的作用机制
李平译 孙海燕 倪家骧校
早期我们曾认为．在疼痛过程的动力学上，药效学起着多方面的作用。在下文中，我们将简明阐述一些药理调节在疼痛变化过程中的作用。
阿片类
现已表明，对于强烈伤害性刺激作用于人类和动物引起的疼痛反应，阿片类药物可产生显著的选择性祛痛作用。现有的研究结果指出，这些药物可与一个或多个阿片受体结合，即μ、δ和K受体。由于这类药品的广泛使用，介导其作用的位点和机制成为了目前研究的焦点。在各种据称可能是作用位点的局部应用药物，检查注射造成患者行为上的改变以及局部的药理学作用（确保属于受体介导性效应）．从而直接评估其局部作用。
作用位点
脊髓以上位点
采用立体定向方法在动物体内放置引导管，微量注射显影的结果显示，阿片受体与动物对各种剧烈的伤害性机械、温度和化学刺激的调节反应形成功能性偶联，它可兴奋纤细的初级传人纤维。其主要的作用位点业已确定，尤以中脑导水管周围灰质(periaque-ductal gray matter，PAG)最为有效。在该处局部使用吗啡可阻断各种类型的伤害性反应。吗啡调节疼痛行为的其他作用位点还包括中脑网状结构(mesencephal-ic reticular formation．MRF)、内侧延髓、黑质、伏核／前脑腹侧和杏仁核。
脊髓
鞘内应用阿片类药物可显著影响各种伤害性刺激的阈值。
外周位点
早期的研究显示，吗啡可能作用于外周神经损伤部位。曾有研究强调，发生炎症后在外周局部注射阿片类药物，在剂量尚不足以产生中枢性的作用时，就能减轻患者的痛觉过敏反应。
阿片类镇痛剂的作用机制
由于位点众多，所以阿片物质不可能通过相同的脑内机制影响伤害信息的传输。阿片物质改变伤害传输的几种机制现已确定，阿片类药物在脊髓以上部位的作用
目前已提出了很多特殊的作用机制。这里仅讨论其中的两个（图3-11）。
延髓脊髓投射
位于脑干的吗啡可抑制脊髓伤害性反射。采用微量注射法将吗啡注入脑干不同的位置可减轻伤害性刺激诱发的脊髓神经元活动。这些效应也见于以下的研究： (l)激活含有去甲肾上腺素或5-HT的延髓脊髓通路可抑制脊髓伤害性活动； (2)药物增强脊髓单胺能活性（通过给予a拮抗剂）会抑制脊髓活性；(3)脑十内注射微量吗啡会引起去甲肾上腺素的释放；(4)在脊髓内给予a2受体拮抗剂可逆转脑干阿片物质对脊髓反射的抑制作用和镇痛效果。观察到的这些现象体现了直接刺激延髓脊髓通路的产生效果，强调阿片物质在PAG区的作用实际上与脊髓束的输出活性有关。
调节传人神经活性的前脑机制
虽然大量证据都显示，阿片物质可作用于中脑，通过各种直接系统和间接系统的作用改变冲动的传人，阿片药物引起的行为后果主要表现为疼痛引起机体的情感反应。由背缝神经核(5-HT能)和蓝斑（去甲肾上腺素能）发出许多向头侧投射的神经束，它们将PAG和前脑系统连接起来，可影响患者的动机行为和情感行为。
阿片类物质在脊髓的作用
在脊髓水平，阿片受体分布在细传人神经纤维末梢的突触前膜和二级神经元的突触后膜。吗啡在突触前膜的作用为通过G蛋白偶联受体，减少电压敏感性钙通道的开放，从而减低细传人纤维递质的释放。突触后膜的活动反映了电压敏感钾通道的易化连接，从而使二级神经元发生超极化反应，出现对极化反应的抵抗。所有这些效应都属于脊髓内阿片物质对脊髓伤害性冲动传人的初级调节效应(图3-12)。
阿片类物质在外周的作用
阿片结合位点在外周感觉轴突中运输，但目前尚无证据显示这些位点与控制细胞膜兴奋的机制相偶联。大剂量的药物，如舒芬太尼，能阻滞复合动作电位，但该效应不能为纳洛酮逆转，从而反映出脂溶性药物的“局部麻醉”效能。可以肯定的是，阿片受体存在于远端的外周神经末梢。业已证明，阿片受体可分布在远端的c纤维末梢，激动剂占据这些位点能阻断c纤维递质的逆向释放f如SP/CGRP（P物质，降钙素基因相关肽）；“轴突反射”，见外周感受器的药理学讨论）。重要的是，外周应用阿片类药物町发挥镇痛效能的情形为由于病变所引起的显著炎症反应和痛觉过敏。这一发现提出了这样的可能，即这些外周作用可催化正常的反应，增加其对局部环境刺激的灵敏度，但并不改变其正常的传导性。阿片类药物应用于炎症区域（如膝关节发挥抗痛觉过敏的机制尚不得而知。例如，阿片类药物可能作用于炎性细胞，释放细胞因子和活性产物，激活或敏化神经末梢。
脊髓上位系统和脊髓系统的相互作用
如上所述，阿片类药物的作用限于脊髓和脑干，能够显著改变机体对伤害性信息的加工。大量证据表明激活脑部阿片受体和脊髓阿片受体可产生协同效应。许多研究都表明，吗啡在脊髓水平和上位脊髓水平的协同作用非常显著（最小的复合剂量产生最大的效果）。
非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)已成为广泛应用的处方药物，主要应用于各种急性疼痛（术后）和慢性（癌症、关节炎）疼痛的治疗。尽管非甾体类抗炎药的效能各不相同，但它们都具有相同的作用。重要的是，人体试验和动物试验都指出，这些药物不仅能在正常条件下改变机体的疼痛阔值，而凡还能减少疼痛状态下敏化反应的发生。NSAIDs结构多样，但它们有一个共同的特点：抑制环氧合酶(cyclooxygenase．cox)活性，cox是催化前列腺素合成的主要生物酶。研究指出它们具有中枢和外周两种作用机制。
NSAIDs的外周活性
前列腺素在损伤发生部位合成，它们作用于外周神经末梢，易化传人纤维的冲动传导，增强炎症反应。从这方面来看，通过阻断环氧合酶抑制前列腺素的合成，可减轻敏化反应，减少炎症反应的扩大。然而NSAIDs的止痛效能并不仅限于抑制炎症反应这一独特的作用。
NSAIDs的脊髓活性
使用全身用药无效的剂量，向鞘内注射NSAIDs也能减轻特定类型伤害刺激引起的行为反应，提示该类药物具有中枢活性。如上所述，反复激活脊髓神经元或直接激活脊髓背角谷氨酸或P物质受体均能有利于疼痛信息加工和前列腺素释放的易化状态。直接在脊髓应用类前列腺素能导致疼痛信息加工的易化状态（痛觉过敏）。因此，目前认为cox抑制剂可以作用于COX-2．产生急性反应，预防脊髓局部前列腺索作用引起的痛觉敏化(图3-6)。
NMDA受体拮抗剂
氯胺酮可产生分离麻醉效应，但在大家的临床体会中它还能提供明确的“镇痛”效应。目前认为，氯胺酮为谷氨酸受体亚型-N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。正如早期研究所示，NMDA位点在反复刺激细传人纤维（C纤维）诱发敏化反应的过程中发挥着重要的作用(图3-5)。此外，人们相信脊髓独立的NMDA受体系统介导了异常疼痛反应的发生，而且NMDA受体拮抗剂能够削弱灼烧痛中的感觉迟钝。
a2肾上腺素能激动剂
全身给予a2受体激动剂可产生明显的镇静、镇痛作用。如前所述，去甲肾上腺素能延髓脊髓通路可通过释放去甲肾上腺素及随后对a2受体的激动调节背角细胞对伤害性信息的加工。因此，脊髓给予a2激动剂能在人群和动物模型中产生强大的止痛效果。介导这种脊髓的a2活性的机制与脊髓应用阿片物质的作用机制相似，但它们的受体却各不相同，存在以下三种方式
·a2结合位点位于C纤维上的突触前膜和背角神经 元上的突触后膜。
·a2受体能抑制c纤维递质的释放。
.a2激动剂可通过Gi蛋白偶联钾通道使背角神经元发生超极化反应。
人们越发认识到，可乐定可能有助于神经病理性痛的治疗。这一机制尚不清楚，但是a2激动剂可直接作用于神经节后纤维，直接阻断儿茶酚胺的释放，或在脊髓作用于神经节前交感纤维，减弱交感神经的输出活性。
静脉注射用局麻药
全身用钠通道阻滞剂可发挥镇痛效能，用于治疗很多类型的神经病理性疼痛（糖尿病）、神经损伤性疼痛（烧灼痛）以及晚期癌痛，并能降低术中麻醉药的需求量。重要的是，这些效应在其血药浓度低于产生完全神经传导阻滞的浓度时就会出现，如利多卡因的有效浓度为1一3ug/ml。如前所述，该效应的机制反映了分布于受损轴突和DRG上的钠通道出现上调的重要性。这类钠通道的增加被认为是引起受损神经异位活动增加的一个重要原因。图3-13指出了局麻药干扰致痛性冲动产生的潜在位点。