肺癌免疫治疗创新为王，看基石药业如何扩宽PD-(L)1赛道
“PD-(L)1新药研究已经过度重复”，“千亿国内PD-(L)1市场缩水至300亿”……随着国内各家生物药企的PD-(L)1药品陆续上市，曾经被认为潜力巨大的PD-(L)1市场仿佛在一夜之间从蓝海变成了红海，唱衰之声四起。
作为开启划时代的抗肿瘤神药，PD-(L)1如今真的面临穷途末路了吗？竞争对手日渐增多的市场是否仍然值得投资？赛道拥堵到底是致命一击，还是一个伪命题？近日对外宣布旗下舒格利单抗（PD-L1）最新临床试验结果的基石药业，给了一个值得大家思考的解答。
PD-(L)1的市场空间被高估还是低估？
PD-1是一种重要的免疫机制分子，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义；其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-(L)1单抗类生物药通过调动人体自身的免疫功能，实现抗肿瘤作用，不仅疗效好安全性高，且拥有广泛的适应症，近年来受到众多生物制药企业的追捧，成为抗肿瘤领域里炙手可热的创新药。免疫疗法堪称癌症治疗的第三次革命，给癌症治疗带来了新的曙光。
公开数据显示，截至目前，国内已有8款PD-1/PD-L1单抗上市，包括4款国产PD-1、2款进口PD-1和2款进口的PD-L1，还有多个同类产品将在未来陆续上市。
乍一看市场上玩家众多，竞争激烈，每家企业的入场都让各自份额减少，PD-(L)1市场从炙手可热变得让人却步，究其原因是因为参与者太重胜率，轻赔率的战略理念。一般来讲，大多企业本着“先到的吃肉，再来的喝汤，后来者买单”的竞争理念，入局从最简单的路径出发，选择市场规模较小的适应症作为临床试验切入，寻求快速上市，尽早进入医保，赢得有利竞争地位。
但小适应症的先天市场存量短板注定了其市场规模的有限性，打法和思路的趋同也给市场造成了“赛道拥挤”的刻板印象，忽视了PD-(L)1产品广谱性对适应症立体覆盖的优势和特点，没能发挥出PD-(L)1的最大价值。
此前，基石药业的舒格利单抗针对四期肺癌适应症的新药上市申请已经提交。5月28日，公司又宣布PD-L1产品舒格利单抗三期非小细胞肺癌（NSCLC）临床研究大获成功，不仅达到主要终点，无进展生存期显著改善；亚组分析还显示同步及序贯放化疗后的患者均临床获益。若两项适应症均获批，舒格利单抗有望成为全球首个同时覆盖三、四期NSCLC全人群的PD-(L)1单抗。
同时布局多个适应症，虽然增加了临床试验失败的风险，但是带给了具备战略定力、研发实力和临床设计实力的新晋市场参与者后来者居上的机会，这个聪明大胆的决定可能意味产品市值的几何级增长，放大整个市场对PD-(L)1的预期和估值。
根据IARC发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国2020年约有82万新发肺癌病例数，非小细胞肺癌占比约85%。其中，80%左右的非小细胞癌患者在发现时已处于中晚期（三期、四期各40%左右）。照此测算，舒格利单抗覆盖了68%的非小细胞癌患者群体55万人左右。就按照当前PD-1年用药费用5万元来算，潜在市场规模275亿元，按照渗透率50%测算就有137亿每年的市场规模。
往小了讲，因为针对序贯放化疗后未发生疾病进展的三期NSCLC患者，舒格利单抗目前是“独家”地位，每年新增20万患者保守讲就有100亿市场空间。
此外，除了肺癌，针对PD-(L)1的其他适应症，基石药业还在全力推进舒格利单抗的注册性临床试验，例如血液肿瘤、晚期胃癌和食管癌等，这些领域若能被陆续打开，PD-(L)1的市场空间将继续增加。所以从某种意义上说，并不是PD-(L)1的市场太拥挤，相反它的市场才刚刚被打开。
临床设计创新助推市场空间突破
根据肿瘤大小、淋巴结大小和远处转移分期，非小细胞肺癌（NSCLC）患者分别被分为一期、二期、三期、四期。一期和二期基本可以用手术根治，临床数据显示，至今发现的肺癌患者中，大部分都是三期或四期病人病人，各占四成左右，5年生存率很低。
三期是夹在早期和晚期之间，正是可手术和不可手术的边界，处境比较尴尬，针对此病程，国外治疗方案多用同步放化疗加免疫治疗，而国内临床多用序贯放化疗，在基石药业之前一直没有针对序贯放化疗加PD-(L)1治疗的临床研究。
广东省人民医院吴一龙教授曾表示，早年阿斯利康的 PACIFIC 研究是非小细胞肺癌治疗领域的一场海啸，彻底改变了近三十年来三期非小细胞肺癌的治疗模式。PACIFIC研究是首个探索免疫检查点抑制剂序贯用于III期NSCLC患者的全球范围的临床研究，但结合中国国情，接受同步放化疗的三期患者仅占30%，其余70%为序贯放化疗患者，然而占比更高部分患者未满足的医疗需求恰恰更大，这促使基石药业在2017年底启动了被称为GEMSTONE-301的临床研究，除入组同步放化疗患者外，同时创新性地入组了序贯放化疗患者。顶住压力和风险，四年后的今天基石药业迎来收获。
在基石公布了“三期不可手术非小细胞肺癌放化疗后 PD-L1维持治疗取得了成功的结果”后，领衔GEMSTONE-301研究的吴一龙教授非常激动，他表示，回看当初基石药业董事长兼首席执行官江宁军博士和首席医学官杨建新博士拍板开展这个充满不确定性但又十分有意义的临床试验，充满了魄力和远见。
目前，在全球范围内，肺癌的死亡率位居所有恶性肿瘤之首。但临床上针对经过放化疗后未发生疾病进展的III期NSCLC患者尚缺乏有效治疗手段，该试验的成功将如同台风和海啸般，影响整个行业。
再来谈谈临床设计，根据临床试验公开信息显示，现有的PD-(L)1临床研究要么是针对三期非小细胞肺癌仅包含了联合同步放化疗的研究，要么是针对更早期的可切除的二期-三期非小细胞肺癌，瞄准的是辅助化疗。也就是说，虽然不排除未来有新的PD-(L)1药物出来能治疗晚期肺癌，但是目前舒格利单抗是全球唯一一个获得治疗三期四期阶段的、接受同步或序贯放化疗患者临床试验成功的单抗，即使其他同类药也可能有类似的治疗潜力，但是目前只有舒格利单抗取得了临床有效性和安全性的数据，成为临床上“既能治又能用”的唯一免疫治疗选择。世界范围内，只有舒格利单抗做了这样大胆的临床试验，不得不让人感叹基石药业犀利的战略眼光和高超的临床设计能力及其出色的执行力。
舒格利单抗此次的研究结果不仅填补了全球范围内的诊疗空白，同时成为全球首个同时覆盖三期和四期非小细胞肺癌全人群的PD-1或PD-L1单抗。按照目前情况估算，三期NSCLC患者的人数与四期NSCLC患者几乎相当，随着这次临床试验的成功，舒格利单抗潜在市场有望翻倍。
更广阔的市场在海外
随着中国生物制药技术的快速发展，如今国产创新药已经具备了走向海外的实力。
据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC) 公开的2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年，全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例，其中美国新发癌症病例数为228万人。恶性肿瘤已成为危害全球健康的主要原因，存在巨大的未被满足的临床需求。
进军海外市场、参与全球交易，不仅可以展示中国药企的强大研发实力，还能够拓展更广阔的市场，最大化产品商业价值。国内多家企业已经踏上出海之路。公开报道显示，信达生物与礼来制药联手，主攻北美、欧洲及其他地区；百济神州则牵手诺华，进军美国、加拿大、墨西哥等国和多个欧盟国家。君实生物通过与生物类似药企业Coherus合作，希望拿下美国和加拿大市场。
基石药业早早就为这款自主研发的创新药舒格利单抗的全球商业化做了充分准备。基石药业除了将该产品的国内商业化授权给国际医药巨头辉瑞公司，在海外，去年10月，基石药业与美国EQRx公司达成战略合作，基石药业将包括舒格利单抗在内的两款肿瘤免疫治疗药物授权EQRx在大中华区以外地区开发和商业化。
拥有创新的业务模式及独特的商业化能力的EQRx公司，是一家致力于以较低的价格开发和提供重要新药的公司，由生物科技领域的连续创业家，有“明星生物技术公司制造机”之称的Alexis Borisy创立。EQRx公司今年年初完成了5亿美元B轮融资，累计融资达到约7.5亿美元，目前正在建立具有竞争力的重要新药候选产品管线，以应对癌症和炎症性疾病等疾病。
基石药业与EQRx的战略合作是2020年中国创新药出海的优秀案例，体现了中国药企创新研发能力越来越多的获得国际认可。
在透露计划近期将向NMPA递交III期非小细胞肺癌的新药上市申请的同时，基石药业也表示，在拓展国际市场方面，该公司也将与包括美国食品药物管理局(FDA)在内的多个国家和地区的药品监督管理部门就III期和Ⅳ期非小细胞肺癌治疗的新药上市申请展开沟通。
对于出海，基石药业董事长兼首席执行官江宁军信心满满，他在对外公布的信息中表示，“我们将与获得该药物商业授权的合作伙伴辉瑞和EQRx公司紧密合作，充分实现舒格利单抗作为同类最优药物的巨大治疗价值，为全球患者带来福音。”
依托靠谱的合作伙伴叠加药品本身更广泛的适应症和差异化优势，舒格利单抗的海内外商业化之路值得期待。