全面梳理FDA橙皮书专利后，我们发现了这些机会……
专利新药在向FDA申请上市时，需要提交相关专利信息，由FDA登记在Orange Book（橙皮书）上，这样做可以在一定程度上降低专利药厂专利救济成本，也有助于仿制药厂及早进行专利规避设计。因此，橙皮书专利成为了解美国上市的原研药品的一个非常重要的信息渠道。
医药魔方即将推出的药品专利数据库NextPat®同步了橙皮书网站的最新专利信息，并通过自然语言处理结合人工解读的方式进行了专利类型、重点化合物专利等信息的标引。本文通过对数据库中收录（截止2021年5月17日）的橙皮书信息进行统计，了解目前橙皮书网站上现有专利的保护主题类型及药品专利到期情况等。
橙皮书专利的提交标准中规定，可以列入橙皮书的专利包括活性化合物、配方、组合物及药品用途等；而制造方法、外包装专利、代谢物、中间体等内容则不可列入橙皮书。从图1的统计结果可见，橙皮书收录的专利以医药用途、制剂、化合物、组合物、给药装置和晶型专利为主（图中的制备方法为计算机NLP识别结果，并非活性化合物的合成方法，而是制剂或给药方法），其中占比最高的两类专利为医药用途和制剂专利。
这几类专利也是药品专利布局中常用的专利类型，不同保护主题的专利组合后可以构成对一个药品较为完善的护城河，并且能够延长药品的专利保护期限。所以一个药品的专利保护时间，可以按照其提交的橙皮书专利中最后到期的专利来计算。
因此本文将橙皮书专利与药品（此处药品统计时，针对同一活性成分不同剂型的药品分开统计）一一对应，挑选出专利最后到期的一件或几件专利，统计其到期年份。如图2所示，可以看出，专利到期药品数量集中在2036年之前，尤其2029年为专利到期的高峰期。也即目前美国上市的原研药品，大部分的专利保护期限不超过15年，其中一半以上专利保护期限剩余不到10年。
图2 桔皮书登记的药品专利到期年度分布及数量（数据来自NextPat、FDA网站）
这同样符合药物专利的一个特点：由于原研药品上市前的安全性和有效性试验及FDA的审批程序需要较长的时间，使得药品专利尤其核心专利的申请时间远远早于药品上市时间，造成专利对上市后药品的保护期限大大缩短。
正是由于这种状况，美国于1984年提出了Hatch-Waxman法案，该法案对专利药品的上市前研究及审批程序中损失的专利期进行补偿。此外，1997年的FDA现代化法案中又提出了儿科实验独占权（PED），儿科独占权可以使药品专利额外获得6个月的期限延长。通过这两个法案的内容，部分药品专利获得了超出20年的保护期限，因此橙皮书专利的到期日根据专利延期信息计算而来，其中PED的相关信息同样在橙皮书中登记。
此外，针对到期专利的保护主题类型的统计结果可以看出，药品的最后一件到期专利中，以制剂及医药用途专利为主。保护药品制剂组成和方法的制剂专利，以保护药品在治疗某一适应症的应用为主题的医药用途专利，虽然保护力度弱于化合物或序列专利，但可以在化合物或序列专利失效后，给予药品更长的专利保护期限。
图3 药品最后一件到期专利的类型（数据来自NextPat、FDA网站）
通过对药品专利到期时间统计，结合销售数据和治疗领域、技术等分析，可以找出未来5-10年仿制药品种立项的方向，并进行市场预估。例如我们本次对近五年内专利到期药品中部分销售情况较好的品种进行了销售额数据的查询，结果见下表。
（数据来自NextPat、NextPharma）
2022年有多达52个药品专利到期，其中Alimta和Gleevec均为超十亿品种，对于专利到期后的销售额是否会有“专利悬崖”的出现我们拭目以待。
因此，橙皮书专利信息对药品的研发立项、市场预测等均有不可取代的参考和预警意义，本文仅做初步的粗略分析，有兴趣的业内同仁可以根据需要进行进一步的研究，或者向医药魔方的专利业务部门咨询。
此外，NextPat®数据库同步收录橙皮书专利的信息并进行加工，实现专利与药品、靶点、疾病、公司、人才、技术等多维度信息的深度实时互动和交叉验证，检索便捷、零门槛，利用NextPat®数据库可以快速实现对橙皮书专利信息的高效筛选和利用，数据库将于6月上线，敬请期待！