Gut：有胃病的，这种药谨慎长用！使用抑酸药物质子泵抑制剂超过一个月，与胃癌风险升高至少137%有关...
患有胃溃疡、胃食管反流等酸相关性疾病的读者们，应该对质子泵抑制剂（PPI）非常熟悉，它能够快速、强效、持久抑制胃酸分泌，为受损胃黏膜提供温和的复原环境，是治疗上述疾病的首选药物。常用的PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等“拉唑”们。
但正所谓水能载舟，亦能覆舟，药能治病，亦能致病。此前就有不少研究发现，PPI用量过大或者用时过长可能会增加肺炎、骨折、慢性肾病和艰难梭状芽孢杆菌感染的发生风险[1,2]。
近期来自韩国翰林大学的研究人员发现，与使用其他药物的患者相比，使用PPI≥30天的患者胃癌发生风险升高1.37倍，而且PPI使用越久，患病风险越高。相关结果发表在消化领域顶级期刊Gut上[3]。
本来用PPI治疗胃溃疡是有利于防止疾病恶化、进展为胃癌的，没想到它居然还会倒戈……下面就看看研究人员是怎么发现PPI与胃癌有关的。
这是一项基于NHIS-NSC队列的回顾性研究。NHIS-NSC由约100万例韩国居民（从全国随机抽样而来）组成，从2002年随访至2013年，包含非常丰富的就诊信息和健康信息。
为探究长期使用PPI与胃癌的关系，研究人员从NHIS-NSC标准库中调取了所有年龄≥19岁，未患过胃癌，未做过胃切除术的居民的用药信息，将其按照用药种类和用药时长分为以下3组：
（1）暴露组——PPI组（连续使用PPI≥30天，不包含使用PPI前用过30天H2受体拮抗剂[H2RA]，或使用PPI后又用了H2RA的对象）
（2）对照1组——非PPI组（连续使用不含PPI的药物≥30天）
（3）对照2组——H2RA组（连续使用H2RA≥30天，不包含也用过PPI的对象）
H2RA是一类比PPI起效慢、强度低、作用时间短的抑酸药物，药名多以“替丁”结尾，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。
研究人员以上述药物的开药日期作为该研究的入组日期，排除入组前在此队列不足1年的对象（不确定他们随访依从性如何）和入组后1年内确诊胃癌的对象（用药前可能已经患癌，只是没被发现）。
分组情况和观察时间
此外，鉴于幽门螺杆菌（HP）既与胃溃疡等酸相关性疾病有关，又是胃癌最重要的危险因素，研究人员认为在探究PPI与胃癌的关联时有必要考虑HP感染的治疗状态。
因此，他们还从NHIS-NSC原始库中筛选出年龄≥19岁，用克拉霉素三联疗法或铋剂四联疗法根除过HP的对象，用以探究HP根除治疗后长期使用PPI与胃癌的关系。
排除根除治疗1年内确诊胃癌和半年内用过PPI的对象后，剩余对象按照根除治疗后是否使用PPI≥30天分为PPI组和非PPI组。与前面的PPI组不同，这里的PPI组没有排除那些用过H2RA的对象，因为绝大多数人同时用了这两种药。
然后，不管是不考虑HP根治与否的PPI组，还是接受过HP根除治疗的PPI组，都按照用药时长进一步细分为≥30天、≥90天、≥180天和≥365天4组，用以考察剂量反应关系。
三联或者四联疗法确实要吃很多药
NHIS-NSC标准库里有1025340例研究对象，其中514724例符合该研究入组标准。为增加组间可比性，研究人员利用倾向性评分对比较对象进行了匹配。匹配后各组纳入分析人数如下：
（1）PPI组和非PPI组各11741例
（2）PPI组和H2RA组各5067例
（3）接受过HP根除治疗的PPI组和非PPI组各6877例
PPI组和非PPI组的中位随访时间分别为4.4年和4.2年；PPI组用药时长的中位数是55天；从开始使用PPI到确诊胃癌的中位时间间隔是3.3年。
随访期间，PPI组的胃癌发生风险是非PPI组的2.37倍。而且，用药时间越长，PPI组胃癌发生风险越高——≥90天时，风险是非PPI组的2.83倍；≥365天时，风险是非PPI组的3.50倍，而PPI组和H2RA组胃癌发生风险没有显著差异。
PPI用药时长与胃癌发生风险的关联
接受HP根除治疗后，与非PPI相比，使用PPI≥30天或≥90天的对象胃癌发生风险虽然略高一些，但不构成显著差异。当PPI用药时间≥180天或≥365天时，胃癌发生风险显著升高，分别是非PPI组的2.22倍和2.54倍。
接受HP根除治疗后PPI用药时长与胃癌发生风险的关联
为什么长期使用PPI与胃癌发生风险升高有关呢？这还得从机体如何调节胃酸分泌讲起。如下图所示，胃上的G细胞分泌胃泌素，胃泌素通过直接刺激泌酸细胞或者通过刺激肠嗜铬样细胞间接刺激泌酸细胞分泌胃酸。
长期使用PPI，胃酸分泌减少，机体为维持原泌酸水平，就会代偿性刺激G细胞分泌胃泌素，形成高胃泌素血症，进而刺激肠嗜铬样细胞增殖，导致胃癌发生风险升高[4]。
另一种解释是，长期使用PPI可能会引发萎缩性胃炎、肠上皮化生或加速其进展，进而增加胃癌发生风险[5]。如果合并HP感染，相关情况会更加恶化。
胃部恶性肿瘤的发生过程[6]
该研究最大的优势在于混杂因素考察较全面，特别是其他研究所忽视的与胃癌相关的药物使用情况（阿司匹林、二甲双胍、非甾体类抗炎药等）和共患病情况（急性呼吸道疾病、糖尿病、高脂血症等）。
但该研究也有一些局限，例如，只知道哪些研究对象进行了HP根除治疗，不知道治疗效果如何；缺乏组织病理学和内窥镜检查方面的数据；以使用其他药物的对象作为对照，可能无法代表一般人群；回顾性研究无法得出因果关联。
总之，研究发现，不管是否接受过HP根除治疗，长期使用PPI与胃癌风险升高有关，提示大家用药需谨慎。
参考文献：
[1] Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A, et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016;65(5):740-748. doi:10.1136/gutjnl-2015-310376
[2] Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterology. 2017;153(1):35-48. doi:10.1053/j.gastro.2017.04.047
[3] Seo SI, Park CH, You SC, Kim JY, Lee KJ, Kim J, Kim Y, Yoo JJ, Seo WW, Lee HS, Shin WG. Association between proton pump inhibitor use and gastric cancer: a population-based cohort study using two different types of nationwide databases in Korea. Gut. 2021 May 11:gutjnl-2020-323845. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323845. Epub ahead of print. PMID: 33975868.
[4] Joo MK, Park JJ, Chun HJ. Proton pump inhibitor: The dual role in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2019;25(17):2058-2070. doi:10.3748/wjg.v25.i17.2058
[5] Jiang K, Jiang X, Wen Y, Liao L, Liu FB. Relationship between long-term use of proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: A systematic analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2019;34(11):1898-1905. doi:10.1111/jgh.14759
[6] Noto JM, Peek RM. The role of microRNAs in Helicobacter pylori pathogenesis and gastric carcinogenesis. Front Cell Infect Microbiol. 2012;1:21. Published 2012 Jan 3. doi:10.3389/fcimb.2011.00021
责任编辑丨谭硕