慢病毒有什么作用？

慢病毒是目前产业应用最成熟的病毒载体类型，尤其是在免疫细胞治疗，如CAR-T疗法中起到了关键性的作用。

慢病毒本质上是逆转录病毒中的一类，由于一般潜伏期较长，因此得名慢病毒。与其他的逆转录病毒类型相比，慢病毒能够能够穿透核膜，感染的更广泛的细胞阶段，对分裂细胞和非分裂细胞都能实现高效的感染。而大多数的逆转录病毒就没有穿透核膜的能力，只能等待有丝分裂时进入核中。因此在发展中慢病毒载体逐渐取代了原本的逆转录病毒载体体系。

目前常用的慢病毒体系仍然通过逆转录过程将目的片段整合到被感染细胞的基因组中。在病毒生产的过程中，表达外壳的质粒和搭载有目的片段的表达质粒被完全分割开，包装出的病毒不带有病毒外壳的基因序列，失去了复制的能力。因此常用的三质粒体系就已经有非常高的安全性，而后续进一步优化的四质粒体系则更加安全。

整体上来说，慢病毒感染体系完整保留了原本逆转录病毒高表达效率和长表达时间的优点，并且在感染能力上有了巨大的提升。目前的CAR-T产品就使用了以慢病毒为主的感染体系来实现T细胞中CAR的表达。从目前为止的表现上看，CAR-T发生的部分安全性问题都与慢病毒的使用无关。

但是这并不代表着慢病毒体系的绝对安全。慢病毒在继承逆转录病毒有点的同时，也继承了其随机插入的不稳定性。与20世纪末的情况一样，当研究深入到干细胞层面时，随机插入带来的安全性问题在所难免。

2021年2月，Bluebird用于治疗镰刀状细胞贫血症（SCD）的产品LentiGoblin发生了安全性问题，在该产品的1/2期临床研究中，有两名患者分别确诊了急性髓细胞白血病（AML）和骨髓细胞异常增生症（MDS），导致该药正在进行的一系列临床研究也因此宣布暂停。这一事件同时也影响到了Bluebird的其他产品。其已经上市的Zynteglo因为与LentiGoblin使用了同样的慢病毒载体也因此被暂停销售。

Bluebird并不是不幸遇到安全性问题的唯一一家，另一家罕见病药物研发企业Orchard也遇到了几乎相同的问题。Orchard在2020年10月披露，其收购自GSK的Strimvelis可能导致了一名患者的白血病。Strimvelis最早在2016年获欧盟批准，用于ADA-SCID的治疗。在这次事件之后，Strimvelis的销售自然也被暂停。

同样是逆转录病毒（慢病毒），同样是造血干细胞，同样是血液瘤，这种随机插入带来的安全性问题时隔20年再次上演，可能真的代表着慢病毒在遗传性罕见病的根治上并不是最佳的解决方案。

但换个角度看这个问题，这些选择了基因治疗的患者，大多是因为没有合适的骨髓配型而没有更好的治疗手段。那么一个两难的抉择就摆在这些患者面前，究竟是选择继续忍受疾病的折磨，还是拼着患上血液瘤的风险给自己一个痊愈的机会？使用慢病毒递送技术的血液病治疗方案可能真的有无法避免的风险，但它至少给了这些患者一种选择。