疼痛的机制

疼痛机制

疼痛机制可概括地分为外周机制和中枢机制。疼痛的外周机制包括初级传入纤维和伤害性感受器以及外周敏化等机制；疼痛的中枢机制包括中枢敏化、脱抑制和扩大的易化以及结构重组等机制。

外周敏化和中枢敏化是引起损伤后超敏感性疼痛的主要原因。外周敏化是产生炎性疼痛和一些神经病理性疼痛（如带状庖疹后神经痛）的主要机制。中枢敏化可以引起炎性疼痛、神经病理性疼痛和功能性疼痛。脱抑制和扩大的易化、结构重组以及异位兴奋性是产生神经病理性疼痛的特有机制。研究疼痛的机制有益于临床疼痛的诊断和开发新的治疗手段。

疼痛的外周机制

疼痛的外周机制包括初级传入纤维和伤害性感受器以及外周敏化等机制。伤害性感受是引起伤害感受性疼痛的唯一机制，包含四个生理过程；①转导；②传导 ；③传递；④知觉。

转导是伤害性感受器（外周端）将伤害性温度、机械和化学刺激转化为信号或电效能，此过程是由伤害性感受器上表达的特异性受体离子通道介导的 。

传导是伤害性感受器产生的动作电位沿其轴突传送至伤害性感受器中枢端的过程。

传递是指神经突触将神经信号从一个神经元转移和调节到另一个神经元。外周敏化是产生炎性疼痛和一些神经病理性疼痛（如带状疤疹后神经痛）的机制。

一、初级传入纤维和伤害感受器

初级传入纤维也称感觉传入神经元，是中枢神经系统与外界环境发生联系的媒介。支配皮肤、肌肉、关节、脑膜、血管和内脏的初级传入纤维，将其局部微环境中的刺激转变为神经干上的动作电位，然后向中枢传递。

各类初级传入神经纤维均具有相似的结构，包括外周端、胞体和中枢端。躯体初级传入纤维的细胞体位于背根神经节(DRG) 。多数内脏初级传入纤维的细胞体也位于DRG ，但一些内脏初级传入纤维的细胞体位于交感神经节或源器官。

（一）初级传入神经纤维的分类

根据传入纤维解剖与功能的特征，初级传入神经纤维主分为三类：①大直径、有髓（鞘）和传导速度最快的Aβ初级感觉纤维(II类，依据传导速度进行分类），是低阈值机械感受器，有特异性结构的神经末梢（如迈斯纳和环层小体或本体感受末梢）；②直径较小、薄髓（鞘）和传导速度较慢的Aδ纤维(III类），是低阈值和高阈值机械或温度感受器，有特异性结构的神经末梢；③小直径、无髓（鞘）和传导速度最慢的C纤维(IV类），有游离的神经末梢，是高阈值机械、温度和化学感受器。

（二）伤害感受器的分类与分布

对伤害性刺激敏感的感受器，称为伤害感受器。伤害感受器属于Aδ和C类感觉纤维。刺激皮肤的Aδ伤害感受器可引起定位准确，呈尖锐、针刺样的快痛，而刺激C纤维则可引起烧灼性或钝性、定位不准的延迟性疼痛。

1.伤害感受器的分类   根据伤害感受器功能的特征，可以分为以下几类：

①高阈值机械性伤害感受器：大多数是Aδ纤维，也称为A纤维l型机械－热伤害性感受器，是高阈值、迅速传导的机械伤害感受器，但对高强度热刺激反应较差；主要分布在光滑的皮肤，但皮肤的主要疼痛神经分布为C多觉型感受器。

②有髓的机械‐热伤害感受器：亦属千Aδ纤维，称为A纤维II型机械‐热伤害性感受器，对逐渐增强的刺激产生反应；特点是激活阈值相当低，对疼痛热刺激迅速产生反应。

③C类机械‐热伤害感受器：典型表现为易疲劳、习惯化和敏化。④温热伤害感受器：仅对热产生反应，表现为全或无特性。

⑤C多觉型伤害性感受器：大多数C类纤维属于高阈值纤维，对高强度温度、机械刺激和化学刺激敏感；这些感受器中的沉默性伤害感受器，在正常情况下很少产生活动，仅对强度极高的机械刺激起反应；但炎症或组织损伤可引起这些神经纤维的敏化，从而引起损伤部位疼痛加剧且痛阈降低，即原发性痛觉过敏。

2.伤害性感受器的分布

• 皮肤：伤害性感受器大多数分布千灵长类或人类的皮肤（约70％的C纤维、10％的Aδ纤维和20％的Aβ纤维）。
• 肌肉：肌肉疼痛由C纤维介导，薄髓纤维（如Aδ纤维）和无髓纤维（如C纤维）主要为游离神经末梢，被认为是伤害性感受器。
• 关节：关节存在无髓和有髓伤害性感受器，在运动达到极限范围时传递疼痛，在炎症致敏时任何运动均可引起疼痛。
• 骨骼和牙齿：骨骼和牙齿由Aδ和C纤维支配，牙齿尚有Aβ纤维。骨膜由阈值和C纤维密集支配，并且在所有深部组织中的疼痛阈值最低，骨松质也有丰富的神经支配，但骨皮质和骨髓几乎尤疼痛感受神经支配。
• 脑血管：脑血管周围有密集的感觉神经分布，并且均由单一的C类多觉型感受器构成。
• 内脏器官：C类和Aδ类多觉型感受器也存在于内脏器官（如心脏和消化道），内脏神经的密度一般较皮肤低，并且内脏疼痛神经单位更大、定位较差、感受野较多；这些因素导致内脏疼痛的定位不准确，从而解释了需要空间整合来诱发疼痛的原因。
• 头面部：来自面和口咽的本体感受性信息通过三叉神经传递到三叉神经中脑核的细胞体（中枢神经系统内唯一的周围感觉神经）；其他初级传入纤维在半月神经节内有细胞体，像背根神经节一样，需要通过感觉三叉神经根投射到脑干，主要终止于三叉神经感觉主核和脊束核，特别是脊束核接收三叉神经系统疼痛信息的传入。

二、外周敏化

组织损伤和持续性炎症是非常强烈和长期的有害刺激。一定强度的刺激在长期传入后，增强了疼痛通路的反应性，这种现象称为敏化，其构成了神经性”记忆”和“学习＂的主要形式。

敏化可发生于从周围的伤害性感受器到脊髓和大脑的任何部位。利用致炎物刺激神经元感受野可导致组织内炎症物质的释放，同时伴有伤害性感受器阈值的降低，将这一现象称为外周敏化。

痛觉纤维发生敏化后，其对正常情况下的非伤害性刺激能产生反应，称为痛觉超敏或触诱发痛。痛觉超敏常见于许多神经性疾病，如带状疤疹后神经痛、慢性局部疼痛综合征以及某些外周神经病变。对正常情况下引起疼痛的刺激反应增加，称为痛觉过敏，是由伤害性感受器传入处理过程异常所致。

手术或创伤等机械损伤、化学激惹、热损伤或疾病所致的损伤或炎症可引起下列两种疼痛：①原发性痛觉过敏：位于最初的组织损伤部位，以自发痛和对机械、热和化学刺激的敏感性升高为特点；②继发性痛觉过敏：在损伤区周围未受损的组织对机械刺激的敏感性升高，但在损伤区周围未受损的部位对热的敏感性并未升高。

原发性痛觉过敏主要由外周机制引起，发生于各水平的初级传入疼痛纤维；而继发性痛觉过敏主要由中枢机制介导。

（一）激活和敏化小直径初级传入纤维的化学物质

组织损伤和炎症可以产生与释放多种化学物质和（或）炎症介质，这些炎症介质也称为炎症液，激活邻近的传入神经末梢，包括沉默性伤害感受器，导致伤害性感受器外周端化学环境的显著改变，易化传入纤维即对阈下刺激发生反应。

化学物质的主要来源有：①血液产物：5－羟色胺和组胺等；②炎症细胞：蛋白酶、细胞因子、趋化因子和生长因子等；③组织损伤产物：缓激肽、前列腺素、H+/K+和ATP 酶等；④传入神经末梢释放：P 物质和降钙素基因相关肽。

这些化学物质中的一些介质直接作用于伤害性感受器，使之激活从而产生疼痛；另一些介质通过敏化伤害性感受器，使之对随后的刺激过度敏感。这些化学物质能激活炎症细胞，使之释放缓激肽、细胞因子和H+/K+等物质，加上血浆渗出物，共同导致游离神经末梢的激活和敏化。这些化学物质作用于各自的受体或通道，引起胞膜除极，或者通过胞内第二信使系统，引起一系列生化反应，发挥其生物学效能。

1.氨基酸类物质 多种理化刺激可促使组胺（存在于肥大细胞颗粒、嗜碱性粒细胞和血小板中）和5－羟色胺（存在于肥大细胞和血小板中）的释放，包括机械性外伤、热刺激、组织损伤的某些副产物、凝血酶、胶原、去甲肾上腺素、肾上腺素、花生四烯酸家族成员、前列腺素类、白三烯等。

• 组胺、谷氨酸及其受体：组胺、谷氨酸分别作用于组胺受体(H1 /H2) 以及a‐氨基‐3-羟 5‐甲基‐4唑丙酸和（或 N甲基‐D天（门）冬氨酸受体，可在周围产生敏化效应。
• 5羟色胺(5-HT) 和5-HT3受体：可在多个部位生成，并直接通过门控离子通道的5-HT3受体兴奋伤害性感受器，或通过内信使系统敏化伤害性感受器。初级传入纤维未梢有许多5-HT2A受体，激活这些受体可使G蛋白偶联的钾离子流减弱，所以阻断5-HT2A 受体能减轻炎性疼痛。
• 去甲肾上腺素及其受体：交感传出纤维末梢通过释放去甲.肾上腺素和前列腺素，引起伤害性感受器激活和敏化。交感传出纤维未梢产生的去甲肾上腺素，不能直接兴奋伤害性感受器，但可通过神经膜上的α1 和α2 肾上腺素受体增强伤害性感受器的敏化。去甲肾上腺素引起的痛觉过敏仅出现在损伤组织或炎症组织。在神经损伤后，去甲肾上腺素对完整的和受损的感觉神经均有兴奋作用。在损伤后感觉神经的α2 受体表达上调。这些肾上腺素受体介导的效应经过G蛋白的相互作用来调控离子通道的活性。

2.激肤类物质  损伤时可由多种激肤类物质的释放，其中缓激肤最为重要。缓激肤通过作用于游离神经未梢上的特异受体B1/B2而发挥作用，能使C和Aδ纤维发生敏化，使之对前列腺素、氢离子、5‐羟色胺以及热和机械刺激的反应增强。

缓激肤还能促进前列腺素的生成，而前列腺素又能使缓激肤所作用的神经末梢发生敏化。临床上抗炎药物如阿司匹林、环氧化酶1和2抑制剂发挥镇痛作用的机制即在于阻断了此敏化过程。

缓激肤或神经激肤(NK) 受体激活会诱导磷脂酶C活化，导致初级传入神经元末梢放电增多。细胞内钙离子浓度增加也会增强腺苷酸环化酶的活性，提高cAMP 水平。另外，特定的阳离子通道被磷酸化后活动增强，最终也导致细胞放电增多。

3.脂酸类物质  各种组织均可产生前列腺素，但在组织损伤和炎症情况下，免疫活性细胞和交感传出纤维末梢是最主要的生成部位。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞被激活后，其胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下分解产生花生四烯酸，后者通过环氧化酶和脂氧化酶途径进一步代谢，分别生成前列腺素类和白三烯。多种前列腺素类物质（如PGE2) 能直接激活C纤维。

另外一些物质，如PG从血栓素A2(TXA2) 和白三烯等，均能显著易化C纤维的兴奋性。这些效应均是通过特异的细胞膜受体介导的。

4.细胞因子及其受体  在炎症反应中，巨噬细胞被激活，释放一些细胞因子（如白细胞介素），后者能对C纤维产生强大的敏化作用。例如，白细胞介素‐1 (IL-I) 通过前列腺素使C纤维敏化。

损伤和炎症过程中形成的炎症介质，如巨噬细胞和中性粒细胞释放肿瘤坏死因子TNF-a 和IL-I 等，提高对内源性致痛物质的反应强度和对外界刺激的反应程度。另外， IL-2在外周和中枢神经系统具有镇痛作用。

神经生长因子：神经生长因子(NGF) 对外周神经系统（如初级传入和交感神经节后交感神经元）的发育起重要作用。NGF不直接激活伤害性感受器，而是通过酪氨酸激酶)A受体来改变伤害性感受器的敏感性。

5.肽类物质  P物质(SP) 和降钙素基因相关肤(CGRP) 均可在外周产生敏化效应。外周C纤维末梢能释放SP和CGRP ，引起肥大细胞脱颗粒、局部血管扩张、血浆渗出以及水肿，使支配局部皮肤的感觉神经元（包括伤害性感受器）激活和敏化。

6.氢/钾离子  损伤的组织中氢/钾离子(H+/K+浓度升高(pH 降低）， H+/K+ 直接激活C易化其放电，使之对特定刺激的反应性增强（痛觉过敏）在组织损伤后，组织中H+/K 浓度缓慢增高(pH降低），作用于伤害性感受器表达的酸敏感离子通道和辣椒素受体，即TRPVI 或香草酸受体1  ，从而产生疼痛。

H+/K+通过刺激瞬时的钠离子通道或通过选择性较差的开放性Na+,K+,Ca2＋通道而使伤害性感受器发生除极。一些伤害性感受器对H+/K 或辣椒素产生反应，但常见的作用部位有明显的重叠。

7.蛋白激酶类物质  炎症细胞释放激肽释放酶和胰蛋白酶，后者将结合在小直径初级传入纤维表面的蛋白质分解，分解后的蛋白产物作用于邻近的蛋白激酶激活受体，使末梢去极化，产生神经冲动，从而引起受伤组织中CGRP 和SP 的释放。

8.嘌呤类  腺苷三磷酸(ATP)通过刺激配体门控ATP嘌呤受体(P2X)家族的变力性受体诱发疼痛，该受体减敏迅速而且具有阳离子渗透功能，起源于肿瘤细胞、内皮细胞、血小板、交感神经末梢等。ATP 通过P2X3 受体迅速激活伤害性感受器而引起疼痛。

（二）初级传入神经纤维的离子通道及其干预靶点

1.钠离子通道钠离子(Na+) 通道至少有10 个不同的亚型。根据Na+通道对其阻滞剂河豚毒素的敏感程度以及电压依赖性和动力学的不同，又将其分为不同的亚型。在初级感觉神经元上至少表达6 种Na+通道， DRG 和三叉神经节胞体上有3 种。初级感觉神经元表达的多种不同亚型的Na十通道(NaV) 参与痛觉的形成。电压门控性Na+通道在初级感觉神经元的活化过程中起重要作用。

每个DRG神经元均表达一种以上的Na+通道，而每个Na+通道均由不同的基因编码。大、中神经元DRG主要表达两种河豚毒素(TIX)敏感(ITX-S)的Na+通道(NaVI. 6和Nax) ，还有一类ITX-S Na+通道称为NaVl.7主要分布于DRG 的近端末梢。DRG也表达'TTX不敏感的Na+通道(ITX-R)，包括NaVI.9和NaV3.1。TTX-R Na+通道电流失活缓慢，而TTX-S Na+通道则失活较为迅速。小直径伤害性神经元的DRG主要表达NaVl. 8 和NaV3. 1。完整的、未受损的DRG 神经元通常表达两种TTX-R Na+通道(NaVl.8 和NaVl. 9 ) 和一种沉默的TTX-S Na+通道(NaVl. 3) 。

2.钾离子通道  钙激活的钾离子(K+) 通道包括三大类：低电导(SK) 、中电导(IK) 和高电导(BK) 钾离子通道，每类K通道可以分为更多不同的亚型。细胞内钙离子掌控着所有这些K通道的活动。SK通道激活能够引起膜电位长时间的超极化（也称后超极化），抑制或限制动作电位的发生。K+通道对神经元兴奋性也有着重要的作用。

3.钙离子通道  体内的钙离子(Ca2+) 通道有很多种，根据a 亚单位的结构不同将其分为L- 、P/Q- 、N- 、R‐和T型。N‐型Ca2＋通道介导感觉神经元、交感神经和中枢神经元的兴奋‐分泌偶联反应。

特异的Ca2+ 通道(N- 、T- 和P－型）阻滞剂能在一定程度上治疗神经病理性痛，抑制DRG的异位电活动，由此提示Ca2＋通道在慢性痛状态下是有过度活动的。

一些抗癫痛药物（如卡马西平和加巴喷丁等）能有效缓解神经病理性痛，其作用机制可能与这些药物对钙离子通道的影响有关。

三、其他外周机制

（一）神经损伤后长芽

损伤的轴突发芽，以及发芽的神经末梢形成神经瘤，而后表现出正常轴突所没有的传导特点，包括对多种适当的刺激发生过度兴奋反应，对介质（如细胞因子、前列腺素和儿茶酚胺）的敏感性增加以及对机械因素（如压力和触摸）的敏感性增加。临床上，这是腕管综合征出现蒂内尔征的原因。

（二） DRG 和（或）神经瘤中神经元间异常的通讯模式

损伤的外周神经纤维之间形成兴奋性“沟通”。相邻轴突膜的附着可产生直流电，引起纤维之间“假突触”兴奋性干扰，从而引起疼痛。因此，交感纤维或低阈值Aβ纤维能激活高阈值C纤维，产生机械的异常疼痛。“交叉后放电＂沟通包括神经元的除极，导致邻近神经元反复触发，可能由可扩散的介质(ATP 或K+) 介导。

（三）与交感神经有关的疼痛

神经损伤后，交感刺激引起初级传入纤维反应性明显增强；交感神经末梢扩展到神经瘤长芽的传入纤维轴突内，与机械异常性疼痛的发生时间一致。

神经节后的交感神经末梢也长芽，形成篮状细胞样的突起围绕DRG的细胞体，特别是形成与Aβ纤维相应的巨大的细胞体。细神经纤维也可能受到影响。已经证实，交感神经传出纤维不仅兴奋神经瘤，而且也兴奋DRG神经元。

兴奋的主要机制是释放的去甲肾上腺素上调损伤的初级传入纤维和（或）高敏的α肾上腺素能受体的直接作用。交感神经末梢表达的α2受体能介导交感神经末梢释放前列腺素。

有关交感神经系统方面的其他机制还包括血管通透性和血流的变化，水肿对压力敏感性伤害感受器的压力，血管收缩和局部缺血性改变。临床上，交感神经维持和非交感神经依赖的疼痛状态可通过观察交感神经阻滞后是否能减轻症状来区分。

（四）神经免疫与神经元－胶质细胞的相互作用

外周敏化是炎症细胞产生的化学信号分子作用于神经纤维，从而造成神经免疫相互作用的一种表现形式。

其他类似的相互作用是外周神经损伤促进中枢神经元COX-2的生成，此是脊髓体液炎症信号分子、中枢释放的11-1以及活化的小胶质细胞相互作用的结果。

这些类巨噬细胞在正常的脊髓是静止的，但在神经损伤后能快速被激活，可能是许多细胞因子和趋化因子的来源，这些因子对神经元和相邻的胶质细胞起作用，从而改变这些细胞的特征或基因表达。

神经损伤后外周胶质细胞（施万细胞）通过释放转导信号物质（如TNF-a和生长因子），直接激活邻近的损伤和未损伤的感觉神经纤维。中枢胶质细胞（星形细胞）可以起相似的作用。