填补15年国内空白！从再鼎新疗法获批看脑胶质瘤全球药物研究进展

近日，再鼎医药宣布，NMPA已批准肿瘤电场治疗爱普盾®的上市申请，用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者的治疗。

在这样一个“15年来中国内陆首个胶质母细胞瘤疗法获批”之际，笔者认为，是时候对脑胶质瘤的全貌进行一次概述，并对全球药物进展进行一次总结。因为，脑胶质瘤着实凭借其特殊的微环境，成为人类在抗癌道路上的一大障碍！

脑胶质瘤~疾病重点信息

  • 脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤；

  • 我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌；

  • 脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变；

  • WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤；

  • 临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作3大类。

图1：2010-2014年/美国地区不同类型胶质瘤发病率

脑胶质瘤~分子标记物

肿瘤分子标记物，是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织，或在肿瘤组织中的含量显著增大，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤状态以辅助指导治疗。脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。

目前主要的分子病理标记物包括：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、染色体1p/19q联合缺失状态、O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子区甲基化、α-地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因突变、端粒酶逆转录酶启动子突变、人组蛋白H3.3K27M突变、BRAF基因突变、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA基因融合等。

图2：脑胶质瘤分子诊断流程

（图片来源：脑胶质瘤诊疗规范/2018年版）

极难逾越的障碍~BBB

大量用于治疗中枢神经系统疾病的新药往往因无法穿过血脑屏障（Blood-Brain Barrier,BBB）而不能通过临床试验。因此，如何克服BBB，提高抗肿瘤药物在肿瘤组织中的浓度，对于提高脑胶质瘤患者的疗效非常重要。

BBB的生理保护功能，使作用于中枢神经系统的药物入脑递送成为一大难题。脑毛细血管内皮细胞通过紧密连接蛋白相互连接，形成只有有限窗孔和胞饮小泡的物理屏障，允许分子量小于400Da的亲脂性药物通过，可阻止小分子亲水性药物和大分子物质如抗体、抗体-药物复合物进入。BBB上的多种转运蛋白也是抑制药物入脑的主要因素，是导致常用抗肿瘤药物帕唑帕尼、紫杉醇和多柔比星对脑胶质瘤疗效较差的主要原因。研究发现，脑胶质瘤患者的BBB受病理因素影响存在一定程度的破坏，但脑胶质瘤肿瘤区仍有完整的BBB，其能够阻止药物有效成分分布至肿瘤细胞。因此，BBB可显著影响治疗药物的递送，从而限制疗效。

图3：脑胶质瘤BBB防御举例

药物治疗~化疗为主要手段

对于高级别脑胶质瘤，由于其生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗会更有价值。其他药物治疗手段还包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等，目前更多的尚处于临床试验阶段。

其中，高级别脑胶质瘤指南推荐的化疗药物有替莫唑胺、甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱、卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、环磷酰胺等；低级别脑胶质瘤，主要以替莫唑胺、甲基苄肼为主；复发脑胶质瘤推荐的有替莫唑胺、甲基苄肼、卡铂、顺铂、洛莫司汀、卡莫司汀、贝伐单抗、伊利替康、依托泊苷、环磷酰胺；等。

图4：脑胶质瘤治疗流程

脑胶质瘤-已上市重点药物介绍

NO1~替莫唑胺~胶质瘤里程碑药物

替莫唑胺，开发公司为默沙东，1999年获美国FDA批准上市，近年来的年销售额在2亿美元左右。该品种属咪唑四嗪类烷化剂，容易进入血脑屏障，在脑组织内的浓度可达血液浓度的30%～40%。在中枢神经系统肿瘤，特别是恶性胶质瘤化疗中得到广泛应用，成为胶质瘤化疗进展的“里程碑”。替莫唑胺口服后快速吸收，生物利用度近100%。在生理pH值条件下，替莫唑胺迅速转化为甲基三氮烯咪唑酰胺，使得肿瘤细胞DNA烷基化发挥其细胞毒性作用。在给药途径上，替莫唑胺也在向多向性发展，经典替莫唑胺给药为口服给药，且目前正在进行多种给药途径的药物开发。

NO2~贝伐珠单抗

贝伐珠单抗，开发公司为基因泰克，2004年获美国FDA批准上市，是一种重组的单克隆IgG抗体，可以特异性拮抗VEGF，从而减少新生血管生成，诱导血管正常化抑制肿瘤生长；是第1个被批准用于癌症患者的抗血管生成的治疗用药。目前，该药批准的适应症有乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胶质瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和肾细胞癌；近5年该品种的全球销售额近70亿美元/年。

胶质瘤在研储备药物

目前，临床III/II/I期在研用于治疗胶质瘤的药物＞110个，主要集中于临床II期和临床I期，进入到临床III期的品种在10个左右，笔者认为值得关注的III期临床品种为新基公司与Agios公司合作开发的Vorasidenib，为IDH抑制剂，且该品种同时进行着胆管癌、软组织肉瘤等其他恶性肿瘤的临床试验。

国内，对于胶质瘤适应症的药品开发，主要集中于临床I期，开发公司有四川恒康、正大天晴、南京爱德程、上海药物所、辰欣药业、东阳光药、先声药业，等；针对的靶点主要为PDGFR、VEGFR、c-Met、PARP，等。

表1：胶质瘤临床III期在研药物

参考

  • Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas. Nature.

  • https://doi.org/10.1038/s41586-020-2209-9

  • Lipid vesicles containing transferrin receptor binding peptide TfRT12 and octa-arginine conjugate stearyl-R8 efficiently treat brain glioma along with glioma stem cells.Scientific Reports DOI:10.1038/s41598-017-03805-7

  • EPIDEMIOLOGY AND OVERVIEW OF GLIOMAS. Seminars in Oncology Nursing.

  • https://doi.org/10.1016/j.soncn.2018.10.001

  • Epidemiology and Molecular Epidemiology. Neurosurg Clin N Am 30 (2019) 1–16

  • https://doi.org/10.1016/j.nec.2018.08.010

  • 脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）

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