国研纳米疫苗在小鼠模型中可100%预防肺癌
作者：许柯
癌症预防一直以来都是攻克癌症的难点，其难度可以说是不亚于癌症治疗。而最有希望在癌症预防领域取得突破的当属癌症疫苗。近日，苏州大学药学院药剂系刘密教授领导研究团队在《Advanced Materials》上发表了一篇关于癌症疫苗的论文，该论文指出，这款由刘密教授团队研发的通用型癌症疫苗在小鼠模型中可100%预防肺癌，对黑色素瘤的预防率也达到70%，此外还可有效治疗黑色素瘤和三阴性乳腺癌。
新型纳米疫苗
近年来，癌症疫苗不断兴起，前有古巴的CIMAvax肺癌疫苗，后有法国的可破解PD-1耐药的Tedopi疫苗。然而这些疫苗有一个比较大的问题——适用范围有限。由于药物的设计问题，这类疫苗只能用于单癌种的治疗，或是含有特定突变的患者。然而，在大众的认知中疫苗的使用应该具有普遍性，至少应该让绝大部分人群都可以使用。因此，可用于全癌种的癌症疫苗成为目前癌症疫苗研究的热点方向。
之前就有研究人员尝试用癌细胞全细胞基因组分析或蛋白质组分析来比较癌细胞与健康细胞的区别，从而找到癌细胞内的突变产生的新生抗原，再用这些抗原来制备成疫苗用于癌症的预防或治疗。虽然以此方法制备的疫苗在临床研究中表现出了不错的治疗效果，但由于基因组分析或蛋白质组分析无法解析全部的癌症组织，而癌细胞之间又存在很大的差异性。因此这种疫苗的治疗效果也具有较大的差异性。并且此类疫苗需要根据患者进行私人定制，既耗时又耗力还耗钱。
那有没有一种方法可以尽可能分析全部的癌症组织，找到尽可能全面的抗原呢？有，但不完全有。跳过之前的分析步骤，直接将提取的癌细胞或肿瘤组织作为疫苗的制备材料，这样就能得到所有的癌症新生抗原。但这又不能不面对另外一个问题，由于癌症细胞结构复杂，既包含可水溶性的组分还包含如脂类等非水溶性组分，而以目前的技术所制备的疫苗是无法搭载这些非水溶性组分的。有科学家尝试仅搭载水溶性的组分，然而其临床结果并不乐观。因此，想要疫苗获得好的预防和治疗效果就必须搭载全组分的癌细胞或肿瘤组织。
经过不断地探索，这一难题终于得到了解决！来自我国苏州大学药学院药剂系的刘密教授突破性地采用8M尿素增溶癌细胞或肿瘤组织裂解产生的非水溶性组分，让原先非水溶的组分变得可水溶。这样一来，疫苗就能完整携带癌细胞的全组分了。同时，为了让免疫系统更好地识别到疫苗带来的癌细胞，刘密教授将疫苗做成免疫系统最易识别的300nm左右大小。
携带全组分癌细胞的纳米疫苗制备和作用机理示意图
100%的预防率和25%的治愈率
在攻克难关之后，携带全组分癌细胞的疫苗自然就应运而生。接下来就是在实验中检测它的效果了。结果显示，向同样两组小鼠注入相同的肺癌细胞，未接种疫苗的小鼠逐渐发展为肿瘤，而接种了疫苗的小鼠并没有肿瘤形成，且可以持续生存，即该疫苗在小鼠模型中可100%预防肺癌。同样，在黑色素瘤小鼠模型中，纳米疫苗的预防率也能达到70%。
纳米疫苗预防肺癌和黑色素瘤实验结果：
（a）小鼠模型中纳米疫苗预防肺癌时，疫苗给药及肿瘤接种时刻表；
（b）小鼠模型中纳米疫苗预防肺癌时，肺癌肿瘤生长曲线；
（c）小鼠模型中纳米疫苗预防肺癌时，小鼠生存曲线；
（d）小鼠模型中纳米疫苗预防黑色素瘤时，疫苗给药及肿瘤接种时刻表；
（e）小鼠模型中纳米疫苗预防黑色素瘤时，黑色素瘤肿瘤生长曲线；
（f）小鼠模型中纳米疫苗预防黑色素瘤时，小鼠生存曲线。
不仅预防癌症的能力惊人，该纳米疫苗在癌症治疗中也有一把刷子。将纳米疫苗用于携带黑色素瘤或三阴性乳腺癌的小鼠，有25%的小鼠获得痊愈。另外，该纳米疫苗与PD-1单抗联合使用可将黑色素瘤小鼠的治愈率提升至40%。
纳米疫苗在小鼠模型中治疗黑色素瘤的实验结果：
（a）纳米疫苗给药时刻表；
（b）和（d）肿瘤生长曲线；
（c）和（e）小鼠生存曲线；
（f）痊愈小鼠肿瘤二次接种后的肿瘤生长曲线和（g）生存曲线；
（h）纳米疫苗与αPD-1联合治疗的给药时刻表；
（i）和（k）联合治疗时的肿瘤生长曲线；
（j）和（l）联合治疗时的生存曲线。
对于接受治疗的小鼠进行分析发现，纳米疫苗可以高效诱导肿瘤特异性T细胞，并同时激活针对肿瘤细胞的适应性和先天性免疫反应。小鼠体内还产生了可以长期识别和杀伤癌细胞的免疫记忆细胞，它可帮助小鼠长期自行应对肿瘤。
纳米疫苗治疗后小鼠的T细胞和肿瘤微环境分析：
（a）对治疗后肿瘤组织进行CD3（T细胞）、CD11c（树突状细胞）、B220（B细胞）、F4/80（巨噬细胞）、CD49b（NK细胞）和DAPI（细胞核）的多重荧光免疫组化检测；
（b）对治疗后肿瘤组织进行CD3、CD4、CD8、FOXP3、IFN-γ和DAPI的多重荧光免疫组化检测；
（c） 对治疗后肿瘤组织进行F4/80、CD163、CD80、PD-1、PD-L1、DAPI的多重荧光免疫组化检测；
（d）和 （e）纳米疫苗免疫治疗后小鼠的脾脏中的癌细胞抗原特异性CD8+ T细胞和CD4+ T细胞含量分析。
值得一提的是该疫苗的制备非常简单，只需要提供肿瘤组织，最快可在一天内完成疫苗的制备，这让该疫苗治疗的及时性得到了保证。并且制备该疫苗所使用的原料，如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和尿素均为FDA批准可用于药物制备的药用辅料，这确保了疫苗的安全性。
虽然该疫苗目前还处于研发的初期，但取得如此成绩还是非常令人欣慰的。也不禁让人幻想，也许在未来的某天只需取得患者体内的一点肿瘤组织就可以实现癌症的预防和治疗。
参考文献：
[1] Lin Ma et al., (2021) Immunotherapy and prevention of cancer by nanovaccines loaded with whole-cell components of tumour tissues or cells, Advanced Materials, 2021, DOI:10.1002/adma.202104849
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