胆管癌最新治疗进展一览！靶向与免疫治疗开启治疗新篇章
胆管是输送胆汁的管道，连接肝脏，胆囊，以及小肠。胆管癌，即发生在肝外胆管，包括肝门区至胆总管下端的恶性肿瘤。
胆管癌发病隐匿，易侵犯周围器官、组织和神经，且近三十年发病率呈现增长趋势。而且胆管癌缺乏有效治疗手段，且预后较差，5年生存率约为5～15%，远低于肝细胞癌[1]。因此临床上急需新型胆管癌治疗手段，今天小编带大家了解一下目前胆管癌的治疗概况及最新治疗进展。
对于胆管癌患者，传统标准疗法同其他肿瘤一样，首要治疗选择便是手术切除。
如果肿瘤很小且仅在胆管中，则切除部分胆管。若已向肝脏，胰腺，小肠等扩散，则应切除部分扩散部位。一些患者可能会在手术后接受化疗或放疗等辅助治疗，以杀死残留的癌细胞。
虽然有 10% 的早期患者可以进行根治性切除术，但大部分患者在确诊时已达晚期而失去了手术的机会，因此系统治疗是胆管癌最重要的治疗手段。放射治疗使用高能 X 射线或其他类型的辐射来杀死癌细胞或阻止它们生长。化疗使用药物通过杀死细胞或阻止它们分裂来阻止癌细胞的生长。
目前，NCCN（V5.2021）所推荐的标准治疗方案是吉西他滨（Gemcitabine）联合顺铂（cisplatin）的化疗方法，这种疗法的中位总生存期小于 1 年，预后不理想。
可喜的是，随着近年来生物检测技术的成熟，胆管癌的分子病理逐步被揭示。研究发现有近 40% 的患者存在潜在的可靶向的基因突变，具有靶向治疗的可能。
靶向治疗是一种使用药物或其他物质来识别和攻击特定癌细胞的治疗方法。与化疗或放疗相比，靶向疗法对正常细胞的伤害通常较小。目前，靶向治疗胆管癌逐渐崭露头角，部分药物已上市或正在临床试验阶段，其中包括成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）抑制剂等[3]。
FGFR 是一类跨膜酪氨酸激酶受体，在成人体内具有重要的生理功能，参与器官发育、血管生成、细胞增殖和迁移、抗凋亡等。而FGFR的异常与肿瘤的发生发展相关，因此靶向 FGFR 为 胆管癌的治疗提供了一种新的治疗策略 。
培米替尼（Pemigatinib）是一种FGFR1 ~ FGFR3 抑制剂，作为首个经FDA批准上市的明确用于胆管癌靶向药，突破了胆管癌“零靶向药物”的困境，为胆管癌的治疗开启了新篇章！该药于2020 年 4 月被批准用于治疗成人晚期胆管癌。 在关键性的多中心Ⅱ期临床试验中[4]，培米替尼二线治疗客观缓解率达到35.5%，疾病控制率高达 82.2%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期达21.1个月；而临床一线标准治疗（吉西他滨 + 顺铂）的中位总生存期仅为11.7个月。这样的结果大大提高了用靶向药物治疗胆管癌的信心。
2021年， 另外两个FGFR抑制剂靶向药物Futibatinib 和Infigratinib获FDA批准，用于治疗胆管癌。此外，目前有多个FGFR抑制剂正在临床试验中，包括Derazantinib，Gunagratinib等。
IDH1/2 是柠檬酸循环的关键酶，此酶的异常与肿瘤的发生与发展相关。艾伏尼布（Ivosidenib）是一种可阻断 IDH1 基因中的特定突变的靶向治疗药，是第一个获FDA批准的IDH1抑制剂，用于IDH1突变胆管癌患者的全身治疗。艾伏布尼治疗胆管癌的III期临床试验ClarIDHy的数据显示，与对照组相比，Ivosidenib将疾病进展或死亡风险降低63%，且显著延长生存期(总生存期为10.3个月，而对照组仅为7.5个月)。
目前艾伏布尼已被纳入NCCN指南，作为IDH1突变型胆管癌的二线治疗方案。此外，其他IDH1抑制剂，如Dasatinib，Vorasidenib等正在临床试验阶段。
除靶向治疗外，免疫疗法也是目前备受瞩目的疗法。治疗药物包括免疫检查点抑制剂、过继性T细胞治疗等，部分药物已进入临床试验阶段，为胆管癌的治疗提供了一种新的研究方向。
在一项纳入40例晚期胆管癌患者的临床研究中，帕博利珠单抗（K药）用作二线治疗的客观有效率为10%，三线治疗的客观缓解率为12.5%，中位缓解时间为6.3个月，可见帕博利珠单抗对晚期胆管癌具有一定的治疗效果。
在另一项评估纳武利尤单抗（O药）联合顺铂和吉西他滨化疗在胆管癌患者中的安全性和耐受性的临床一期试验中，中位生存期为15.4个月，中位无进展生存期为4.2个月，从而说明了联合用药在不可切除或复发性胆管癌患者中具有一定的有效性和可控的安全性[5]。
此外，10月25日，阿斯利康宣布III期TOPAZ-1研究获得高质量阳性结果，针对晚期胆管癌患者，Imfinzi（英飞凡，I药）联合化疗的一线疗法达到了临床意义的OS显著改善；安全性方面，Imfinzi+化疗耐受性良好，与对照组具有相似的安全性，与单纯化疗相比，未导致不良事件相关的停药率增高。从而也说明I药联合化疗可能是晚期胆管癌患者的一种新选择。作为一线疗法相比标准治疗方案实现了具有统计学意义和临床意义上的OS显著改善。
以培米替尼为代表的靶向药物已经在胆管癌的精准治疗中取得了较好的进展，可以预见，分子伴随诊断与靶向治疗的结合是未来胆管癌精准治疗的重要发展方向，更多胆管癌患者将受益于诊断出明确驱动基因突变后，采用靶向治疗进行精准治疗的方案。
与此同时，通过分子精准检测，将多种免疫疗法联合应用及将靶向治疗、放化疗和免疫治疗的联合治疗方案也将成为未来的治疗趋势。通过多种机制的协同作用抑制肿瘤进展，有可能改善胆管癌患者的不良预后，为患者带来更长的生存期。
随着医疗科技的进步，我们有理由相信，不久的将来，会有更多的靶向疗法和免疫疗法获批用于胆管癌患者的治疗，患者的生存获益将得到大幅提高！
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：摄图网
参考文献：
1.科技部传染病防治重大专项课题"病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究"专家组.肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）. 中华消化外科杂志, 2021. 20: p.1-15
2.吴永谦, 胆道系统肿瘤药物的研究进展与开发前沿. 药学进展, 2021. 45: p. 1-3.
3.彭鹏, et al., 胆管癌靶向治疗研究进展. 药学进展, 2021. 45：p. 4-13.
4.Abou-Alfa, G.K., et al., Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. 2020. 21: p. 671-684.
5.刘立果, et al. 免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的应用进展. 中华外科杂志, 2021. 59