PD-1抗体“新搭档”——PRMT5抑制剂
利用人体免疫系统来摧毁肿瘤的免疫疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗。对于一些晚期黑色素瘤患者来说，这种治疗将生存期从数月延长到了数年。然而，免疫疗法仅对约40%的晚期黑色素瘤患者有效。如何让更多患者可获益于免疫治疗是很多研究团队正在努力解决的难题。
7月8日，最新发表于Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自Sanford Burnham Prebys 医学发现研究所的科学家发现，PRMT5抑制剂显示出了对免疫检查点阻断疗法耐药的黑色素瘤的治疗潜力。该研究为在对免疫检查点抑制剂无响应的肿瘤中评估这类潜力新药提供了强有力的理论基础。
对免疫疗法无响应的肿瘤被科学家们称为免疫学上的“冷肿瘤”。在这项新研究中，科学家们使用黑色素瘤小鼠模型证明，将PRMT5抑制剂与PD-1抑制剂联合可成功将无响应的“冷肿瘤”变“热”。一些正常情况下不响应PD-1疗法的小鼠在同时接受PRMT5抑制剂治疗后，存活时间更长，肿瘤变得更小。进一步研究发现，联合PRMT5抑制剂使得免疫系统攻击肿瘤的能力增强了。
PRMT5全称为Protein arginine methyltransferase 5，即蛋白质精氨酸甲基转移酶5，是一种表观遗传修饰剂，可催化组蛋白和非组蛋白上精氨酸(Arg或R)残基的单甲基化和对称二甲基化，调节多种细胞过程（如转录、RNA剪接、翻译和DNA损伤反应），参与了癌症的形成和进展。
该研究发现，在人类黑色素瘤组织中，PRMT5的表达与抗肿瘤免疫特征呈负相关。PRMT5控制着黑色素瘤的免疫细胞浸润。具体来说，PRMT5抑制了两条细胞信号通路。一条通路负责抗原呈递，另一种通路控制细胞因子的产生和先天免疫。这些通路共同决定了肿瘤逃避免疫系统能力的大小，被抑制后可使肿瘤逃避免疫系统的检测。而PRMT5抑制剂可破坏肿瘤的这种免疫逃逸，使其对免疫攻击敏感。
“我们的研究揭示，PRMT5可通过控制两种免疫信号通路，使肿瘤躲避免疫系统的攻击。更重要的是，我们发现，抑制PRMT5不仅可增强抗原呈递，还可增强先天免疫的激活。我们乐观地认为，该研究将为不响应检查点抑制剂疗法的癌症患者带来急需的突破。”领导该研究的Ze'ev Ronai教授总结道。
Memorial Sloan Kettering癌症中心未参与该研究的Jedd Wolchok博士认为，基于这项研究的结果，应立即开展临床试验，在对当前可用免疫疗法无响应或停止响应的癌症患者中调查“PRMT5抑制剂+免疫检查点抑制剂”这一联合治疗方案。
据NextPharma数据库显示，目前全球已经几款PRMT5抑制剂进入临床开发阶段，包括GSK/Epizyme的GSK3326595（进展最快，处于II期临床）、强生的JNJ-64619178、Prelude Therapeutics的PRT543和辉瑞的PF-06939999等。国内暂无企业对外公布与PRMT5抑制剂相关的研发布局。
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