Nature：癌症免疫疗法新突破——三特异性抗体
针对单一靶点的PD-1/PD-L1单抗是首类获得广泛临床应用的癌症免疫疗法，之后，科学家们还开发出了可靶向两个靶点的双特异性抗体，这类双抗可与癌细胞和T细胞同时结合，从而使T细胞向癌细胞释放杀伤作用。而11月18日，据Nature报道，来自Sanofi Research and Development的科学家们在开发用于癌症免疫治疗的三特异性抗体方面取得了新的突破。
具体来说，在发表于Nature Cancer 上的一篇论文中，Lan Wu等描述了一款可使T细胞与骨髓瘤细胞紧密结合，并增强T细胞抗癌作用的三特异性抗体[1]。这款三特异性抗体同时靶向CD38、CD3以及CD28这三个靶点。
CD38在骨髓瘤细胞上表达，目前已有靶向CD38的单抗（daratumumab）被批准用于治疗多发性骨髓瘤，该蛋白也是急性淋巴样白血病和急性髓样白血病等癌症的潜在靶点。
CD3是T细胞受体(TCR)的一部分，正常通过结合抗原分子来识别异常细胞。Wu等开发的三特性抗体与CD3结合可驱动T细胞的激活，进而导致骨髓瘤细胞杀伤，以及毒性细胞因子的产生和释放。
CD28也在T细胞上表达，三特性抗体与该蛋白结合可驱动一种名为Bcl-xL的蛋白质的表达（Bcl-xL的作用是阻断T细胞死亡），从而提升T细胞杀伤癌细胞的持久性。
在人体内，有一类抑制T细胞功能的调节性受体，阻断这类受体的抗体(如PD-1抗体)被开发用于促进T细胞的功能，目前已成为一种较为成熟的抗癌策略，也就是大家所熟知的检查点阻断疗法。
Wu等开发的三特异性抗体尽管也是用于促进T细胞对抗癌细胞的活性，但机制略有不同。该三特异性抗体被设计用于刺激“促进T细胞功能的受体”，而不是阻断“抑制T细胞功能的受体”。
在抗体设计方面，Wu等参考了双抗技术，这类技术将两个不同抗体的抗原识别域重新组合成一个双特异性分子。通常来说，双特异性抗体被设计用于同时靶向癌细胞表面的一个抗原，以及T细胞表达的一个蛋白复合物CD3。2014年，同时靶向CD19和CD3的双抗blinatumomab被美国FDA批准用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病，这一双抗研发史上的里程碑验证了借助这类药物“重定向效应T细胞的细胞毒性活性，以特异性消除肿瘤细胞”的可行性。
与双抗相比，Wu及其同事设计的三特异性抗体主要新增了一个靶点——CD28。CD28蛋白属于共刺激受体，对T细胞的激活有着积极的调节作用。当T细胞通过TCR识别其靶抗原后，需要一种共刺激受体（如CD28）的参与才能实现有效免疫反应所需的持续T细胞增殖。在缺乏共刺激的情况下，通过TCR引发的激活会导致T细胞处于一种“无效能”的状态，甚至在无共刺激时，通过TCR识别抗原引发长期激活会导致T细胞发生细胞凋亡。
在Wu等的三特异性抗体中加入CD28结合域的主要目的是T细胞共刺激，不过，由于CD28也经常被多发性骨髓瘤细胞表达，因此这可能会增加该三特异性抗体对骨髓瘤细胞的亲和力。
为了证实CD28结合域可增强三特异性抗体的活性，研究者们首先制造了不同版本的抗体，在这些抗体中，三个结合域（CD28结合域、CD3结合域以及CD38结合域）以不同的组合发生突变。接着，他们在人源化（拥有人类T细胞和骨髓瘤细胞）的小鼠模型中对这些版本的抗体进行了测试。实验结果证实，功能性的CD28结合域可促进T细胞活化，且这种增强的T细胞活化驱动了T细胞的增殖以及T细胞中抗凋亡蛋白Bcl-xL的表达。更重要的是，三特异性抗体中CD28结合域的存在还增强了T细胞在体内外杀伤不同骨髓瘤细胞系的能力。
Wu等的研究最主要的局限在于，将这种三特异性抗体用于人类治疗的细胞因子释放综合征(CRS)副作用风险仍是未知的。CRS在免疫系统受到高度刺激时会发生，典型症状是发热，但严重时可发展为致命的多器官衰竭。
在已完成的研究中，当给猴子静脉注射三特异性抗体时，Wu等观察到了细胞因子相关的毒性，但令人欣慰的是，包含CD28结合域的这一分子并没有导致“无法应付”的CRS。不过，一个关键的警告是猴子中的CD38数量远远低于多发性骨髓瘤人类患者，而更多的CD38以及更强的抗体介导的T细胞激活可能会增加人类患者的CRS风险。
在该三特异性抗体对健康细胞的负面影响方面，在用这种抗体治疗的猴子身上，研究人员只观察到表达CD38的正常白细胞(如淋巴细胞和骨髓细胞)数量的短暂减少。
免疫疗法领域的大牛Carl H. June及其同事在Nature杂志就Wu等的研究成果发表的观点文章指出，利用三特异性抗体来治疗癌症是一项重要进展。作为一种灵活的技术，三特异性抗体可被用于靶向免疫调节信号的不同组合，使用这类抗体抗癌可能比“多个免疫调节单抗的联合用药”更安全、更有效。未来，三特异性抗体有望为抗癌免疫治疗提供一条新出路。
小结
相关论文：
[1] Lan Wu et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nature Cancer (2019).
参考资料：
1# Trispecific antibodies offer a third way forward for anticancer immunotherapy
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
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