孤儿药中外注册申请对比
《药品注册管理办法》 中指出，临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药可以申请适用优先审评审批程序。在美国和欧盟，除了类似的激励政策外，还有孤儿药指定（Orphan-drug Designation）申请及其相配套的体系。本文对中国、美国和欧盟的孤儿药注册申请进行对比，供读者参考。
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罕见病/孤儿药定义
中国 罕见病应列入国家卫生健康委员会等部门联合发布的罕见病目录，且该药物应具有明显临床价值。2018 年 5 月，卫健委发布了第一批罕见病目录，详见 国卫办 关于公布第一批罕见病目录的通知。
美国 罕见病或罕见适应症指：影响少于 20 万美国人口，或影响超过 20 万美国人口但用于治疗该疾病药品的研发和生产无法在市场上实现收支平衡的疾病。
欧盟 申请人应证实：
（a） 该药物用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱适应症，影响欧盟地区内低于 0.05%的人口，或证实该药物用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱适应症，如果没有激励，该药物无法在市场上实现收支平衡；
且（b） 在欧盟范围内，目前没有令人满意的针对讨论的适应症的诊断方法、预防或疗法，或有这些方法，但受该适应症影响的患者能够从该药物显著获益。
如已在美国或日本获得孤儿药指定，在欧盟不会自动获得孤儿药指定，孤儿药指定的标准在国际上并不统一。
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孤儿药指定的适用范围
中国 无
美国
孤儿药指定适用于之前未获批的产品，也适用于已上市药品的新用途。可能有多个申办者收到针对相同罕见病或罕见适应症的相同药物的孤儿药指定，前提是新的指定药物可能在临床上优于第一个指定药物。
欧盟
孤儿药指定同样适用于已获批产品，如果指定申请牵涉到未获批的新的罕见病适应症，但持有人应为新的罕见病适应症递交单独的 MAA，并使用不同的商品名。同一个上市许可，不能既包含罕见病适应症，也包含非罕见病适应症。
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沟通交流
中国
临床急需或治疗罕见病的药物研发过程中的关键技术问题，申请人可提出沟通交流申请。沟通交流会议可参考 NMPA 药物研发与技术审评沟通交流管理办法。
美国
申办者可以就非临床和临床研究向 FDA 请求书面建议，请求应包含以下信息：申办者名称和地址；请求关于孤儿药研发书面建议的声明；申办者主要联系人和/或常驻代理人的名称、头衔、地址和电话号码；通用名和商品名；拟定剂型和给药途径；拟定疾病或适应症的描述；产品现在的监管和上市状态和历史；罕见病或罕见适应症的基础；药物药理学影响的总结和分析；药物和拟定疾病相关的非临床和临床数据的总结和分析，包括相关已发布报告的拷贝；数据如何支持罕见病或罕见适应症中使用该药物的原理的解释；如果知道，临床试验将纳入受试者人群的定义；任何已经进行的或正在进行的研究中使用的方案以及这些研究中数据的分析总结；申办者提出的非临床和临床研究的范围；临床研究的详细方案；请求 FDA 建议解决的具体问题等。
欧盟 孤儿药指定的申请前会议免费，通常采用电话会议的形式，申办者应在会议前一周向 EMA 递交以下信息：递交部分的信息草案、科学文件（A-E 部分，word 或 RTF 文件）草案、申请的简短介绍（PPT，约 15 分钟）、会议参与人及其任务清单，适当时还包括电话会议的号码和密码（word 或 RTF 文件）。在申请介绍的 PPT 中，申办者应聚焦于孤儿药指定程序的相关问题：适应症、申请范围；活性物质、作用方式和支持性非临床和临床数据的描述；拟议适应症慢性衰弱和/或危及生命的本质；患病率估计的概述；适用时，还包括产品在 EU 现有批准疗法之外能够提供的显著获益；向其他监管机构递交孤儿药申请的意图。
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递交指定申请
中国 无
美国
应使用电子递交，并使用 ESG 通道。递交的内容应参考 FDA CFR 316 以及 FDA 以电子形式递交申请 – 孤儿药和人道主义使用器械指定请求和相关提交 。可以在研发的任何阶段递交孤儿药指定申请，但应在相同罕见病或适应症的上市许可递交前，对已上市产品递交孤儿药指定则没有限制。
欧盟
应通过 IRIS 递交申请，并遵守 EMA 孤儿药指定递交期限 的要求，申请的格式和内容需参考 EMA 孤儿药指定申请的格式和内容以及指定转移指南 。可以在研发的任何阶段递交孤儿药指定申请，但应在上市许可申请（MAA）递交前。
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指定申请的验证
中国 无
美国
递交孤儿药指定申请时，应包含以下内容：
（1）描述受影响的人数少于 20 万的文件或；
（2）影响超过 20 万人口但用于治疗该疾病药品的研发和生产无法在市场上实现收支平衡的文件。对于后者，申办者应允许 FDA 或 FDA 指定的人员能够在合理的时间，以合理的方式检查申办者和生产商的所有相关财务记录和销售数据。
欧盟 EMA 将在递交期限 60 天内完成申请的验证，验证时将检查：拟议适应症的理由是否可以依据相关指南获得指定；相关非临床模型或病人的数据是否包含在医学合理性理由中；患病率是否提供了清晰的方法学和结论，以及数据是否包含在显著获益理由中。验证期间，EMA 认为需要额外数据、信息或说明时，申办者将收到验证补充信息函（VSI letter），验证期间，申请人可以随时和指定的 EMA 科学干事（EMA scientific officer）讨论如何解决突出问题。
递交孤儿药申请时，通常要求一些初步的临床前和/或临床数据，对于没有任何证据或结果支持的药理学概念，COMP 不认为是足够的论述
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指定申请的审评结论
中国 无
美国
FDA 拒绝孤儿药指定时，该指定将视为自动撤销，此时，FDA 不会书面通知申办者。FDA 许可该指定申请时，将书面通知申办者，并公布该孤儿药指定。FDA 会每月更新公开的孤儿药指定，包括：申办者的名称和地址、通用名和商品名（均不可得时为化学名或有意义的描述性名称）、获得指定的日期、获得指定的罕见病或适应症以及失去指定的日期（2013 年 8 月 12 号之后失去指定资格时）。
欧盟
COMP 将在 Day 90 前采纳意见，EMA 会根据和 COMP 讨论的内容修订总结报告。如果审评意见为负面的，EMA 将在 COMP 会议结束前通过 IRIS 通知申办者该趋势，并建议其撤销申请，如此时撤销申请，将不会公开任何审评信息。收到 COMP 意见后 30 天内，EC 将做出是否获得指定的决定，同时 EMA 网站上将公开孤儿药指定的意见总结。获得指定的孤儿药将在欧盟登记。
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指定申请的申诉
中国 无
美国 无
欧盟
申请人可以就负面审评意见提出申诉，申诉应通过 IRIS 递交单独的请求，并关联至最初的申请。申诉请求应在收到审评意见 90 天内递交，并包含详细的证据，证据应基于申请中提供的原始信息，但可以包含新的分析。
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政策激励
中国
《药品注册管理办法》 第六十八条指出，药品上市许可申请时，以下具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序：（一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；
境外已上市境内未上市药品临床技术要求 对于全球数据中没有中国人群相关数据，但有较充分的种族因素相关研究和分析数据且未见明显种族因素影响的药品，应具体问题具体分析：（1）用于严重或危及生命疾病、罕见病且无有效治疗手段的药品，或用于此类疾病且较现有治疗手段具有明显提高疗效或安全性等优势的药品，可考虑在严格风险控制的前提下批准上市，并应开展上市后有效性和安全性临床试验以支持药品全生命周期获益/风险评估。
接受药品境外临床试验数据的技术指导原则 中指出，对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请，经评估其境外临床试验数据属于“部分接受”情形的，可采用有条件接受临床试验数据方式，在药品上市后收集进一步的有效性和安全性数据用于评价；
国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告（2018 年第 23 号） 中指出，对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于本公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口；
美国
· 孤儿药临床试验费用的 50%可以作为税收抵免，并可向前延伸 3 年，向后延伸 15 年；
· 孤儿药的新药申请费用可以免除，且相关基金可以提供研究资金资助临床试验；
· 已指定的孤儿药经 FDA 批准上市后可享有 7 年的市场独占权，该保护不受专利的影响；
欧盟
· 研发的任何阶段都可请求 EMA 的方案协助（protocol assistance），该请求不限制次数，且可获得费用减免；
· 监管活动费用减免，包括上市许可前活动，如方案协助、上市许可申请、检查，如果在孤儿药申请还未结束前递交 MAA，则不会获得费用减免，且不会退还；
· 申请上市许可时若仍满足孤儿药指定的标准，一旦获批，将获得 10 年的专营期。如果药物有针对不同适应症的多个孤儿药指定，可获得多个专营期。对于获得儿科研究计划（PIP）的孤儿药指定适应症，每个罕见病适应症可能可以延长专营期两年；
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资金支持
中国 无
美国FDA 的“孤儿药临床试验政府奖助项目”可以提供基金资助，但仅限于临床试验阶段。
欧盟 EMA 不会为孤儿药申办者提供研究津贴，但是申办者可以从 EC 或其他来源获得资金。
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年度报告
中国 无
美国获得孤儿药指定后的 14 个月内，或获批上市前每一年，孤儿药指定的申办者需要向 FDA OOPD 递交一份进展简报，包括：药物研发的简报，包括发起的、正在进行的、已完成的临床前和临床研究的状态或研究结果的简短总结；下一年的研究计划，以及研发、检验和上市相关的任何预期的困难；关于影响孤儿药指定状态的变更的简短讨论，如接近批准时，申办者应讨论将上市的适应症和指定的适应症是否有不同。
欧盟 获得孤儿药指定后，申办者需要每年在获批日期后 2 个月内递交年度报告，汇报指定药物的研发状态，包括：正在进行的临床试验；下一年度的研究计划；过程中的任何预期或存在的问题、检验的困难以及可能影响孤儿药指定的潜在变更等。应注意，如果变更申办者的名称或地址，或转让孤儿药指定，不能在年度报告中完成。
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孤儿药指定转让
中国 无
美国新的拥有者和之前的拥有者需要分别向 FDA 递交接受指定和转出指定的声明，转让得到 FDA 的许可前，申办者不能解除其相应职责。
欧盟转让是免费的，且不包含上市许可的转让，二者是不同的程序。EMA 将在申办者递交相关文件后 30 天内提供转让的意见，并由 EC 最终决定。
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撤销孤儿药指定
中国 无
美国
在孤儿药指定申请和获批后的任何阶段，申办者都可以向 FDA 递交书面请求，自主撤销该申请/指定，FDA 同时也会公布该撤销。
FDA 也会在一定条件下废除孤儿药指定，对于获得上市许可的孤儿药，废除指定时，还会取消其孤儿药专营期（但不会撤销其上市许可）。
对于因病人少于 20 万而获得指定的药物，即使之后病人超过 20 万，FDA 也不会因此废除其指定。
欧盟收到撤销请求后，EMA 会将请求转寄到 EC，由 EC 最终确认。孤儿药指定的撤销是不可逆的。
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上市许可申请
中国 《药品注册管理办法》 第九十六条中明确，药品上市许可申请审评时限为二百日，其中优先审评审批程序的审评时限为一百三十日，临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为七十日。
美国
孤儿药的排他性批准是指，若已有相同药物相同适应症的孤儿药获批，在其 7 年专营期结束前，FDA 不会再批准其他申办者的上市许可，除非：FDA 撤销了排他性批准或废除了孤儿药指定；因任何原因撤销了药物的上市许可；排他性批准的持有人同意批准其他上市许可；排他性批准的持有人无法确保产品充足。孤儿药排他性批准仅保护孤儿药指定的适应症或使用。FDA 将会书面通知获得孤儿药排他性批准的申办者。
当主任认为排他性批准的持有人无法确保产品充足时，将通知该持有人，并让其在规定期限内做出选择：提供书面和/或口头的观点和数据，证明能够确保产品充足，或向主任提供书面的同意书，同意在 7 年专营期结束前批准其他相同药物的上市许可。如持有人未在规定期限内做出回应，主任将发布书面命令，撤销该产品的排他性批准，无论是否有其他能确保产品可得的申办者。
欧盟
获得孤儿药指定后，该药物要求以集权程序（CP）递交 MAA。获得孤儿药指定的药物不会自动进入加速审评，但当药物能满足重大公共健康需求时，CHMP 将在特殊情况下发起加速审评。对于获得孤儿药指定药物的 MAA，申办者应在申请验证通过后递交一份孤儿药指定维护报告，对于加速审评程序，应和 MAA 一起递交，对于正常的 MAA，则在 Day 121 左右递交。COMP 的审评意见是独立的，但和 CHMP 的审评同步进行。COMP 审评期间，EC 对上市许可的决定将暂停。
如果 COMP 审评意见为负面的，申请人可以撤销孤儿药指定或接受负面审评意见。COMP 的审评结果将体现在委员会会议报告和纪要中，并在 EMA 网站上公开。一份关于药物是否仍满足孤儿药指定的报告（孤儿药维持评估报告，OMAR）将和 EPAR 一同公开。
~ 转自： 北京精诚CRO ~