神经重症 | 脑复苏的目标化体温管理(TTM) - '高质量的CPR'已深入人心，那'高质量的TTM...
心肺复苏的关键不光是自主循环的建立
神经功能的保全才是焦点所在
由“治疗性低温”改变为“目标化体温管理”
Targeted Temperature Management (TTM)
不光是名字的更迭
更是理念和内涵的更新
2020来了
Vincent 发表的高质量目标化体温管理
更是将TTM的临床关切的要点都清晰道来
急性脑损伤(ABI)所包括的
不仅是心搏骤停(CA)
蛛网膜下腔出血 / 颅脑创伤 / 大面积脑梗死 等等
理论上能从TTM中受益
正如本综述所指出的
其关键所在：
需要接受高质量的目标化体温管理
才能最大程度地发挥其神经保护作用（文中图2）
摘要
目标温度管理（TTM）是一种复杂的干预措施，旨在最大程度地减少心搏骤停后的缺氧损伤并改善神经功能结局。用于实现降温的设备和流程（例如，诱导，目标温度，维持，复温，镇静，TTM后发热管理）存在极大差异。这些差异可用以解释既往TTM相关研究收益有限的原因。因此，我们提出“高质量TTM”的概念，以期提高TTM的有效性，并且标准化其在未来干预研究中的使用。
背景
缺氧后脑损伤是心脏骤停的最严重的并发症[1]。对于院外心搏骤停（OHCA）后，目标导向的温度管理（TTM）是目前在国际指南中唯一推荐的具有神经保护作用的干预措施[2]。尽管如此，科学界仍对支持该建议的证据水平提出了担忧[3]。两项早期的随机临床试验（RCT）表明，与标准治疗的经目击的可电击复律的患者相比，在33°C下进行TTM 12–24 h 的幸存者，其良好的神经功能的恢复比例要高得多[4,5] ，但随后的观察性研究质疑这种干预在其他临床情景下的有效性，例如不可电击复律和院内心脏骤停（IHCA）的患者[6,7]。在2013年发表所谓的“ TTM试验”后，该试验显示在33°C或36°C下TTM 24小时的OHCA患者的存活率和神经系统恢复率相似[8]，其导致许多医生认为保持患者体温在正常温度范围内（即约37°C）可能与在36°C下使用TTM一样有效，而不会出现与降温流程有关的不良事件，包括使用镇静药，故而使得TTM的使用率显着下降[9,10]。
TTM的许多“支持者”批评了“TTM试验” [8]，他们强调了许多关键因素，包括患者异质性高，复苏时间短，TTM诱导缓慢以及过快复温等因素，其都可能会影响了主要终点结果，不过，目前仍将33°C作为心搏骤停患者TTM的最佳治疗温度选择。最近的HYPERION研究的发表也支持了这一立场，该研究表明，与保持在37°C的对照组相比，33°C TTM治疗的不可复律的OHCA或IHCA的患者，其3个月的神经功能结局有显著的改善[11]。尽管对“TTM试验”的某些批评可能是合理的，但它仍是该领域最大的，也是使用最新的可靠统计方法实施的临床研究[8]。此外，从支持TTM的早期证据来看，可以认为纳入人群是存在高度选择性的，其结果并不能推广到所有心搏骤停患者。这些早期研究还存在许多方法学的偏倚（例如，没有计算效能，相对较小的队列，由于缺乏资金而提前中止，对主要结局没有盲法的评估者，没有预后指南）以及对照组经历过发烧（即体温升高> 38°C），这可能是造成有害影响的原因，因此会高估了TTM的有益作用[4,5]。
如何定义“高质量TTM”？
2009年，五个学术协会达成共识，同意使用“目标化温度管理”的概念来代替先前的“治疗性低温” [14]，以强调其临床意义不仅在于降温或维持温度，而且还包括治疗的其他阶段，包括诱导，复温和正常体温。但是，我们仍然缺乏良好的临床数据和有关最佳方法的知识，包括何时启动TTM，目标温度，持续时间和复温速率。Nielsen等人的“ TTM研究” [8]仅研究了最有效的目标温度，而没有探讨与最佳TTM相关的其他问题。在下一部分中，我们将总结关于以上每个方面的最新证据。讨论将不包括如何选择可从TTM中获益最大的患者，这是一个重要且尚待解决的问题，但超出了本综述的讨论范围。
TTM的启动时机
应尽快启动TTM以最大程度地减少心搏骤停的自主循环恢复后的再灌注损伤[15]。但有两项RCT显示，与不进行院前降温的情况相比，院前静脉使用冰液体输注的降温手段并不能改善结局，并且可能带来更多的早期再停搏和更多的肺水肿[16,17]。当在CPR（intra-arrest TTM）期间使用冰液体时，也同样获得了相似的结果，而从理论上讲，这应该对缺氧的大脑产生更大的有益作用才对[18,19]。然而，通过经鼻装置进行脑部降温的TTM方法，特别是对于最初表现为可除颤心律的OHCA患者，其显示出良好的潜在获益[20,21]，故提示使用何种方式对心搏骤停患者进行TTM诱导，可能是最大程度地保护大脑并避免不良神经预后结局的决定因素。
温度监测
决定启动TTM后，应立即放置膀胱，食道或血管（动脉或静脉）中的探头以监测体温。这种方法是评估“核心”温度的最准确方法，“核心”温度最接近脑温，尽管急性脑损伤后脑温可能比核心温度高0.4至2.0°C [22]。应强调避免使用其他方法，例如口腔探头、红外耳温及腋温法。与核心温度相比，直肠温度会有一些延迟，因此不应使用直肠探头[23]。此外，应持续监测所有患者的体温； 间歇性记录体温可能会错过大的体温波动，并导致不正确的实施TTM。
TTM目标温度
如“ TTM试验”中所研究的那样，目标体温应为33°C或36°C。此外，也可以在这两个范围之间选择另一个目标（如34°C）。但是，无论最终决定如何，都必须将目标温度严格控制在目标值，这一点非常重要。在一项研究中，当使用体表降温的TTM方法，其通过温度反馈系统不断调节降温冷却强度，以严格的将目标温度分别控制在33°C和36°C，其两组患者的预后并无差异[24] 。但是，在一项比较TTM的目标温度从33°C到36°C的前后研究中提示，对控制在较高目标温度的依从性较差，导致温度达标时间减少和发热率增加；与前期相比，神经功能良好的患者的比例减少了15％ [25]。而此现象在其他研究中也得到了相似的结果[26,27]。而目前尚不清楚哪些患者可以从一个特定的温度中受益更多。
有观点认为，在较低温度下发生不良事件的风险较高的患者（例如，出血或严重的血液动力学障碍），可能使用较高的目标温度（即36°C）更可取；而较低的目标温度（即33°C），对于长时间的心肺复苏，癫痫发作或颅脑影像学提示脑水肿，神经系统损害的风险较高的患者可能更加合适，更高的温度可能会加重此类患者的病情。
低温的持续时间
低温阶段应至少持续24小时。一项RCT显示，在33°C的TTM下，持续24h或48 h，TTM对患者神经系统结局无差异，但持续时间较长者增加了5％的长期良好的神经系统结局[28]。考虑到延长低温治疗时间（即72小时）对新生儿的获益结果[29]和超出48小时未出现TTM并发症增加的情况[28]，故目前不支持且应该避免对成人心搏骤停患者中使用短期TTM。
复温阶段的持续时间
复温速率应缓慢（0.15–0.25°C / h），并使用特定的TTM设备加以控制，而不是自发进行复温，这可能导致不可预知的复温速度。 最近的小型且高偏倚的研究表明，缓慢而受控的复温速率是可行的，并且可能与更好的长期神经功能预后相关[30,31]。 最后，由于许多研究表明TTM后发热对预后有不利影响[32,33]，因此必须在复温结束后严格控制体温至少48小时； 可以根据患者情况调整此策略（即，患者如果立即醒来则缩短时间，而中度至重度脑损伤时则延长控温时间）。
图1 对心脏骤停后复苏成功的五名（假设）患者提供不同的目标温度管理（TTM）方法。颜色标识不同的患者，并不代表TTM的质量
如何实现“高质量的TTM”？
高质量TTM的定义和实施方法有着内在的联系。 为了进行精准的TTM，两个问题至关重要：镇静镇痛的使用和TTM设备的选择。
TTM的药物干预
所有接受TTM的心搏骤停患者均应接受镇静和镇痛。这些药物有助于减少寒战，其是造成产热的重要原因，并可延长目标温度达标时间，维持阶段的温度变异度增大以及过快的复温[34]。目前还没有研究提示特定的镇静方案会影响患者的预后。尽管丙泊酚可能会导致更多的血液动力学紊乱，但使用短效药物（例如丙泊酚和瑞芬太尼）可能会减少药物的积累和避免延迟苏醒[35]。无论选择哪种镇静和镇痛的策略，均应在TTM启动时给予药物，并且在恢复正常体温（即37°C）时停药。如果在正常体温阶段时出现寒战，应使用镇痛药和低剂量镇静药，以及静脉注射镁剂和α2-激动剂[36]。常用的解热药，例如对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药，在诱导和维持阶段作用有限，而作为辅助疗法，它们可用于维持正常体温以避免或减少发热。
设备选择
在目前各种TTM的实施方法中，与诸如冰袋，冰垫和冰液体之类的体表降温的方法相比，使用温度反馈系统（TFS）的自动化设备可更快达到目标温度，更小的温度波动以及准确而缓慢的复温。在最近的系统综述中，尽管文献主要是回顾性研究或前瞻性研究，但Calabró等人的研究结果表明，与其他方法相比，使用核心和/或TFS装置的患者神经功能预后较好 [39]。尽管非自动化方法更便宜且更易于应用，但温度控制较差，与自动设备结合使用时，应限制其在诱导阶段使用。
观点和结论
TTM是一种复杂的治疗策略，需要“集束化”的干预措施和标准化的临床决策，才能最大程度地发挥其神经保护作用（图2）。因此，需要应用规范化的流程以改善TTM临床实践中的同质性；这些方案可能会改善患者的预后[40]。
图2 “高质量” TTM的部分相关因素
如果没有正确地监测体温和管理寒战，诱导低温时间过长，应用非温度反馈系统（TFS）的方式管理体温，并且允许自发性的快速复温，则患者接受的即是“低质量TTM”，其接受TTM从而获益的可能性就会受到极大的影响（图3a）。
相比之下，在缺氧损伤后的早期启动TTM，持续性的核心温度监测，使用药物以利降温和防止寒战发生，在降温阶段选择特定的目标温度，控温阶段能得到良好的体温管理，缓慢的复温管理以及避免TTM后发热，则即是“高质量TTM”的主要组成部分（图3b）。
图3 在心搏骤停后复苏并入院的“低质量”（a）和“高质量”（b）目标温度管理（TTM）的患者。图中的TTM方法并不指代任何特定的冷却设备。
有趣的是，这种“高质量的TTM”已在一些动物实验研究中得以应用[15]，并可以解释为什么只有少数动物实验才能获得显着的神经保护作用，而往往“低质量的TTM”在大型临床RCT研究中比比皆是[8]。
在临床研究最终揭示TTM对相关预后的临床意义之前，未来的研究应进一步探索TTM的特性，例如目标温度或持续时间，而正在进行的研究将在未来几年为我们解答这些问题；正在进行的一项RCT（NCT02908308）将评估OHCA后的患者在33°C下进行TTM 24小时是否比的早期控制发热的治疗（当体温超过37.8°C时）更有效；而另一项RCT将比较33°C的TTM治疗24小时的OHCA患者的两种不同的复温策略（0.25 °C / h与0.50°C / h）（NCT02555254）。使用大型数据库以关注特定的TTM相关问题，包括所提供TTM的质量，将有助于更好地了解TTM的每一个组成部分是如何影响患者的临床预后轨迹，以帮助我们更好的改善TTM的临床实践。