【文献快递】放射外科治疗良性肿瘤中的剂量计划评审标准（下）

《Practical Radiation Oncology》杂志 2018年9-10月双月刊载[Volume 8, Issue 5, September–October, Pages e295-e304]英国Eaton DJ , Lee J , Patel R ,等撰写的《立体定向放射外科治疗良性脑肿瘤：多中心的基准计划设计研究结果。Stereotactic radiosurgery for benign brain tumors: Results of multicenter benchmark planning studies》（DOI:10.1016/j.prro.2018.02.006）。

目的：立体定向放射外科(SRS)是治疗难以手术的良性脑肿瘤的重要手段。有各种各样的治疗方式，但几乎未进行过多中心的比较性研究。作为国家委托项目的一部分，地区内所有临床中心都要完成病例的基准计划设计。

方法和材料:

提供4例良性肿瘤病例，包括管内型前庭神经鞘瘤(VS)、大型前庭神经鞘瘤(VS)、颅底脑膜瘤、和分泌型垂体腺瘤，都已做好影像学和结构的事先勾画。要求各中心按照其平时设计计划。所设计的计划被集中进行评审，从靶区覆盖（target coverage）、选择性（selectivity）、剂量梯度下降（gradient falloff）、和正常组织保护（normal tissue sparing）四方面进行量化评审

。

结果

18个使用不同的治疗设备的单位提交了68个设计方案。14个方案在反馈后作了修改，5个方案经评审引发（对2个单位的）2台设备的医疗服务被限制。给予前庭神经鞘瘤和脑膜瘤的处方剂量是始终如一的（consistent），但对垂体腺瘤所使用剂量差别很大。所有中心（82处靶区体积中的78处）优先考虑处方等剂量线覆盖靶区体积≥95%。在使用高级算法时，在空气囊腔（air cavities）附近可预计的值较低（Lower values may be expec），一般来说，对某些良性病变是可以接受的。选择性更加多样化，在某些情况下，梯度指数高和/或> 1mm的边缘扩展，会导致大量正常组织受到辐射。与伽玛刀或射波刀相比，基于直线加速器(LINAC)的计划的正常组织剂量变化更大，剂量溢出（spillage）似乎与处方等剂量(不均匀性inhomogeneity)无关。这可能反映出了基于LINAC的治疗方式的多样性，或者在不同目标之间有必要作权衡。

结论:

这些基准测试工作突显在临床实际操作设计、优先侧重的考虑和改进的潜力等多方面存在的差异。接下来，在神经外科和肿瘤学群体之间共享计划的数据和对边缘扩展的理念，以使在各中心和同行之间进行有意义的比较。

讨论

对4例患者进行的各种各样的系统、技术和计划参数的观察。除垂体瘤病例外，处方剂量基本相同。Minniti等的综述推荐≥12Gy的剂量用于治疗无功能性腺瘤，以确保高的肿瘤控制率。用于库欣病(如病例4，在分泌促肾上腺皮质激素腺瘤的情况下)，他们报告使用15 - 20Gy,20-25Gy，和>25Gy的剂量，有相似的生化缓解水平,但注意到，一项研究显示使用大于25Gy的缓解率更高;因此,最佳剂量尚未得到确定。有一个根据设备对处方剂量的系统性变化，可能反映了不同平台保护邻近的正常组织，并逐步增加剂量的能力。

靶区边缘扩展

所有放射治疗的剂量计划理念是以高剂量照射靶区而正常组织受照最低的剂量。在常规放射治疗中，临床靶区通常包括大量的正常组织；因此，均匀剂量贯穿靶区是更可取的。SRS的只治疗GTV的理念（知道任何是不准确会让靶区受照低于整个处方剂量)与无需外科手术切除每个良性肿瘤的肿瘤细胞；通常肿瘤会在显微外科后有残留，通常不会生长。

对于颅内SRS治疗，主要的正常组织是大脑本身，它通常完全围绕着靶区。为了将这个危及器官(OAR)的剂量降到最低，在PTV边缘设置了一个陡峭的剂量梯度。这可以通过在PTV内外形成一个陡峭的剂量梯度来实现。通过包括临床靶区体积周围的一个边缘扩展(margin)，一个更高的剂量被照射到靶区，但也让现在包括在PTV内的一部分大脑受照更高的剂量。例如，对直径为8毫米的靶区增加1毫米的边缘，几乎会让照射体积增加一倍，通常也意味着，在处方等剂量线内，相比肿瘤有更多的脑组织会受到照射。

伽玛刀（GK）的固定的几何结构保证空间的不确定性最小化，因此使本身的PTV扩展理念为零。尽管不确定性与图像失真畸变、定位成像系统的空间精度以及存在于所有的平台中的这些成像系统和剂量计划系统之间的传输误差有关，它们比与旋转机架系统相关的机器几何问题受到更少的关注。在很多情况下，利用立体定向框架进行定位扫描，成像和传输误差会最小化。即使使用无框架固定后，采用基于治疗室内的成像和6个自由度的治疗床，空间的不确定性降低，校正任何小的旋转 （room-based imaging and a 6 degree of freedom couch）和从每个治疗野前的等中心治疗退出误差（ouch walkout from the isocenter before each treatment field）。

机架中垂（Gantry sag），机架旋转时辐射等中心点与假定的等中心点的偏差，然而，不能用这些系统来解释，并且可能对基于LINAC系统的整体的几何不确定性有显著贡献。报道了机架中垂的量级在0.2到1.7mm的范围。在提出以2毫米为边缘扩展的治疗中心，反馈建议加强质量保证（QA）以及设置加速器使基于机器的不确定性最小化和精确量化，以使PTV边缘扩展减少到1毫米。对于某些良性病变，有些中心改变了他们的做法，没有增加边缘扩展和接受他们的位置的不确定性可能意味着会略有降低在实践中的覆盖率。

靶区适形性

几乎所有递交的剂量计划的覆盖率>95%;因此,PCI值主要反映选择性的变化(全部覆盖overcoverage)。选择性<0.5意味着相比靶区，有更多的正常组织会受到处方剂量的照射。梯度指数（GI）值高也导致大量的正常组织受照中高剂量的辐射，也是不可取的。图1显示大多数异常值为PCI<0.65和GI >4.0，在图中的顶部和左边的一半有下降（falling in the top and left halves of the graph），这些值可以作为其他病例的指南。进一步地，有一组“最优”的提交的剂量计划，以PCI>0.75和GI<3.0和在图的底部右边一个明显的“理想的”限值约为PCI为 0.90和GI为2.5。更紧密的适形可能只有通过剂量下降的折衷和反映在这两个参数之间的权衡。

图1大体积的病例2到4提交的GI和PCI存在的变化，显示被专家参考小组认为的异常值，以及重新提交的情况。重新提交后仍然被认为是异常值以绿色显示伴红色轮廓。在括号内5个计划是因为其他原因的异常值:覆盖率低(0.87)，PTV边缘扩展较大(2毫米)，以及3例(右上角)使用较大的剂量栅格(dose ggrid)(2.5 - -3.0毫米);因此，报告的值可能不准确。GI，梯度指数；PCI、Paddick适形性指数；PTV，计划靶区体积;VS,前庭神经鞘瘤。

建议的伽玛刀（GK）治疗的最佳值是PCI>0.85和GI<3.0.一项研究发现当治疗脑膜瘤时，GI <3.0，毒性反应更严重。但当用多变量分析测试数据时这种效果消失。其他剂量计划的比较研究是典型的限制在单一中心的每个设备平台，但可以观察到相似的趋势，如表2所示。伽玛刀GK、射波刀CK和VMAT计划能够实现较高的PCI值，与其他基于LINAC的技术相比；然而，只有伽玛刀（GK）计划能够持续达到低GI值。其他作者注意到，伽玛刀GK治疗的照射时间比其他方式，特别是基于LINAC的VMAT照射，要长，这可能也会减少放射生物有效剂量。

没有足够的数据来显示多叶准直器的大小是剂量计划质量的一个因素，如果Varian 和 Elekta的LINACs 或 这些平台的不同的TPSs确实存在系统性差异(表2，图2）。另一项研究表明基于多叶准直器x的LINACs可以作为病变>0.5 mL的专门系统的补充，但使用一个较旧型号的伽玛刀GK，并在所有系统中应用2毫米的边缘扩展，但不是临床实践的代表。然而,图2中,显示几个中心能够达到低的R50%值，其中包括选择性和梯度指数的作用。随着PTV体积的减小，可以预期R50%会增加;然而，Varian 和ElektaLINAC的剂量计划显示在给定体积下，显示可能反映出在这些范畴内，各种设备和技术有更多的差异，以及处方剂量和边缘扩展的适用中的一些系统性差异。

表2(剔除重新计划或不再治疗的异常值)本研究报告的适形性和梯度指数以及其他研究的比较值。

图2所有病变相对R50%的PTV体积(对数刻度)，显示每个设备平台的分布情况。PTV体积反映所应用的边缘扩展，包括表1中列出的每个平台的变化。R50%，半数处方等剂量线的相对扩散;其他如图1所示。

其他作者注意到，基于LINAC的剂量计划通常在靶区内更未均匀，这不是SRS治疗的目标，很可能导致在这些比较中GI值较差。图3显示对于伽玛刀GK和射波刀CK的剂量计划，似乎有越来越多的伴随处方等剂量(定义为相对于最大剂量)的GI的急剧上升。对于其他基于LINAC的剂量计划，明显没有这样的趋势。一般来说，不同的模式使用不同的范围，类似于的SRS实践国家调查报告中:处方等剂量线，伽玛刀GK为45%-55%，射波刀CK为55%-80%，其他LINACs的剂量计划为80% - 100%。然而，一些基于LINAC的剂量计划使用了低的大约50%的等剂线量，但在同样水平，GI高于伽玛刀GK或射波刀CK的剂量计划相同的水平。相反，许多Varian and Elekta的直线加速器（LINAC）的剂量计划的处方等剂量线为80%，在GI上有很大的差异。其中一些能够达到较低的GI值，尽管其中大约一半与低选择性相关。

图3 GI随处方等剂量水平的变化情况，显示各平台的分布情况。报道的治疗计划系统最大剂量。缩写如图1所示。

正常组织的剂量

相比伽玛刀GK或射波刀CK，Varian 和Elekta的 LINACs的剂量计划中的正常组织剂量差别很大，这可能反映出在这些设备平台上有各种方法呈现或在不同的目标之间有必要加以权衡。一般来说, 使用PTV边缘扩展会导致预期危及器官(OAR)的剂量较高，因为当这些边缘扩展得到应用后，靶区体积会更接近危及器官。另一项剂量计划研究发现伽玛刀GK和VMAT计划的危及器官剂量相似，但这个仅限于一个中心的体验，我们的数据显示有明显的系统性差异。

关于SRS期间的正常组织的耐受量尚为达成被广泛接受的共识，部分原因是轮廓勾画和实践报道中的各种不同。有些中心可以使用美国物理师协会医学任务协作组101American Association of Physicists in Medicine Task Group 101,TG101)制定的立体定向体体部放射治疗指南，但也找得到最近的临床数据。

对于耳蜗，TG101建议邻近点最大限制剂量(near-point-maximum dose constraint)为9Gy，但耳蜗通常很小，平均剂量是邻近点最大剂量更好的替代剂量(至0.035毫升)。所有中心对需要保存听力的病例1(前庭神经鞘瘤VS)所达到的耳蜗平均剂量都<9 Gy，(图4)。最近，有几项研究提出平均剂量小于4.0至5.3Gy会增加听力保留的可能性，所以4戈瑞的平均剂量可能是更好的优化限制剂量。只有伽玛刀GK, 射波刀CK和1例LINAC提交的病例的剂量计划能够满足上述限制，但可能反映PTV边缘扩展的增加。在这种情况下，当危及器官在一侧离开靶区很近，在这一方向上所减少的剂量（以降低危及器官OAR受照剂量)和限制向各个方向的扩散剂量(降低梯度指数GI或R50%)之间可以折衷权衡。

脑干受照的最大剂量在12至14Gy与神经系统并发症的低风险相关，TG101的邻近点最大限制剂量为15Gy。图5显示几乎所有的中心保持在这个限制剂量范围内，但有些情况下比其他的情况更具有挑战性。对于病例4(垂体瘤)，有些中心保持的脑干受照剂量低，但代价是R50%更高(向其他方向中等剂量的扩散medium dose spread in other directions)，而有些则允许更高的脑干剂量以减少整体的R50%。对于病例3(脑膜瘤)，对于所有提交的剂量计划要实现低的脑干受照剂量充满着挑战，所以这种权衡的可能性更为有限。一般来说，提交的剂量计划中R50% <5通常被认为是可接受的，以及(但不是所有的中心)所有类型设备平台都能达到这个水平。

图4。病例1(管内段前庭神经鞘瘤 VS) R50%随耳蜗平均剂量变化情况。使用1mm 圆圈内是PTV边缘扩展的两个中心环绕;虚线箭头表示重新提交的一个剂量计划。垂直线对应一个4Gy的最优现在剂量，而在AAPM TG101中给出的限制剂量为9 Gy，AAPM TG101美国物理师协会医学任务写作组101;CK,射波刀;GK,伽玛刀。其他的缩写如图1和图2所示。

图5.病例2 - 4(较大前庭神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体瘤)随脑干最大剂量(0.03 mL)的R50%的变化。包括Varian和Elekta LINAC所提交的LINAC点剂量。使用1毫米和1.5毫米到2.0毫米的PTV边缘扩展的中心被圆圈表示。垂直线对应于AAPM TG101直线加速器中15 Gy的极限。其他缩写如图1、图2和图4。

图6.病例4(垂体瘤)随视交叉最大剂量(至0.03 mL)的R50%的变化。中心使用1毫米和1.5毫米PTV边缘扩展用圆圈表示;两个重新提交的由虚线箭头表示。垂直线对应于AAPMTG101中10 Gy的极限。缩略语，如图1、2和4所示。

视觉通路(包括视交叉和视神经)，建议的最大耐受剂量在8到12Gy之间，以限制视神经损伤的风险。在本研究中，所有提交的病例4(垂体瘤，图6)的邻近点最大剂量<10Gy，符合TG101的要求；然而，这可能是因为一些提交的处方剂量被限制以满足限制剂量的要求。，特别是基于LINAC的剂量计划，类似的折衷权衡也出现在危及器官Oar受照剂量和R50%之间，通常最大的剂量对应于使用PTV边缘扩展的中心。对于三叉神经，没有找到通常的限制剂量，很可能是在许多情况下这些中心并没有明确地保护这个危及器官。

影响和限制

本研究是目前已知规模最大的对不同的SRS中心和设备平台的计划设计进行的评估，但有一些的局限性。因为由于实际的原因，只有有限的病例，可能没有反映出不同提供者看到的典型病例的组合。因为没有对参与中心提供指导，结果反映某一特定地理区域和系统本来的临床实践的现状。以往的平台研究往往是基于预设的在剂量计划测量方面的目标，这可能查特别是对平台实际性能的测量中会产生偏见。如果独特的参数是唯一的目标。测量实际照射的物体比测量达到的可能性更为重要。

我们没有收集有关制定治疗计划(或实施治疗计划)所花费的时间的信息，因此不知道中心是否制定的剂量计划比实际中的更为复杂。例如，向伽玛刀GK计划中添加额外的等中心，在射波刀CK计划中添加射线束，或基于LINAC的计划中添加额外的拉弧，都可以提高适形性，但需要花费很长的照射时间；然而,接受的计划通常使用类似数量的光束:VMAT 2到5个拉弧，DCA 使用3至6个拉弧，静态适形计划7至10条射束(虽然1个中心用了19条射线束)。

在系统间传输时，每一次尝试都是为了尽量使数据的损坏最小化，但它被认为采用不同的体积和剂量计算方法会导致所报告值的变化。TPS之间相同的剂量计划参数之间的计算后的差异可能会有5%到10%的变化，但这些不太可能改变本研究的整体趋势和结论。此外，个体的计划测量应该始终在确定特定治疗方案的可接受性的背景下加以考虑。

实现服务改进过程的价值

在质量保证（QA）过程中本研究的过程是非常不寻常的，是基于中心的而不是目前的实践的基准性研究。在神经外科和肿瘤学群体之间剂量计划数据以及边缘扩展的理念的后续共享使得在在中心和他们的同伴之间进行有意义的比较。这种开放的态度鼓励中心与类似的合作伙伴中心合作以改善他们提交的剂量计划。在受设备限制无法使剂量计划质量得到充分的改进，后续的服务所受到的限制已得到证明和接受。这种方法为在全国范围内安全、优质的实施SRS治疗，并可用于优化今后其它的治疗方法的单位和技术提供了保证。

结论

SRS剂量计划的全国形基准测试中强调在临床实践以及优先考量中的一些变化，有几个异常值，已导致几个中心需要修改各自的实践计划设计或限制中心开展临床应用。特别是对这些案例可以实现的目标进行反馈之后，大多数的设备平台能够制定完成可接受的计划。然而，Variance和Elekta 的LINAC的剂量计划更加多变，剂量溢出（dose spillage）似乎与所使用的处方等剂量无关。只有伽玛刀GK的剂量计划似乎避免了在不同的目标，是指重要关键危及器官(OAR)受照剂量与(通过梯度指数GI或R50%量化得出的)一般剂量溢出，之间所要进行的折衷权衡。总的来说，这种方法为跨多个中心的安全地、一致性地实施SRS治疗服务提供了信心，也可以为全世界的中心提供有用的指导。