陈根：MSKCC构建，肿瘤进化模型

文/陈根

生物会随着时间的推移不断进化，环境压力可以促使具有某些优势的个体在群体中占据有利位置，癌症也不例外。在不断增殖的肿瘤细胞中，具有最佳竞争资源和抵御环境压力的癌细胞会逐渐占据主导地位。

此外，癌细胞的适应性也不是一成不变的。在化疗药物的治疗环境中，占据主导地位的癌细胞可能与无药物环境中迅速成长的癌细胞截然不同。因此，预测肿瘤细胞如何演进，尤其在治疗中其怎样变化，对于癌症治疗十分关键。

但长久以来，在癌细胞进化领域，科学家们都专注于从单一的数据中推断癌症的进化史，这种方法往往容易出错。通过时间序列数据，可以得到更为清晰的癌症进化史。近日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的科学家们在这一方面取得了相关突破。

研究人员开发了一个实验和计算结合的平台，它由按照时间序列采样并对样本进行单细胞全基因组测序、单细胞基因组的系统发生学分类，以及一个基于群体遗传学用于预测细胞进化轨迹的模型三部分构成。

依据可以利用的拷贝数变化（CNA），研究人员又构建了CNA频谱系统发生树，计算各类节点的细胞数量。结果发现，野生型细胞系演化的3个主要亚群（F、E、D）的轨迹几乎一致，适应性系数没有太大差别；而缺陷型细胞系中均出现了非整倍体（CNA频率较高）亚群的扩张，并且这样的亚群适应性系数也是最高的。

研究人员还发现，由TP53变异引起的CNA大都出现在一些乳腺癌常见的癌基因上（MDM4、MYC、TSHZ2），进一步的实验也验证了模型推导的结果。这说明TP53功能缺失会导致一些能增强细胞适应性的CNA。

此外，研究人员通过将人肿瘤细胞移植到小鼠上，构建了人源肿瘤异种移植模型（PDX），以此来观察人类乳腺癌的演化。分析发现，所有的PDX的生长速度都逐渐增加，并且都演化出了多个CNA水平不同的亚群。

值得一提的是，如果停止化疗，那么原先在自然状态下具有高适应性的亚群会重新扩张，而获得抗药性的亚群规模会变小，乃至被淘汰。

事实证明，在化疗结束时获得性耐药肿瘤细胞会逐渐下降或消失，而最初的药物敏感细胞会逐渐成为优势细胞。换句话说，耐药性具有进化成本，耐药肿瘤细胞未必可在无药环境中保持生长优势。