URGⓇ小鼠是什么？

该模型是国内最早的人源化肝脏小鼠模型。URG小鼠由4种基因修饰动物模型交配获得，包含2个转基因和2个基因敲除。其核心模型源于2009年Song等^[49]构建了TRE-uPA转基因小鼠和Alb-rtTA转基因小鼠，然后交配获得了Alb-rtTA/TRE-uPA双阳性小鼠；通过Dox诱导，在该小鼠中检测到uPA表达和肝损伤。北京维通达生物技术有限公司的研发人员将Alb-rtTA/TRE-uPA双阳性小鼠连续8代回交到NRG(NOD背景Rag2null/ Il2rgnull小鼠)背景，2012年获得Alb-rtTA/ TRE-uPA/Rag2null/Il2rgnull小鼠。作为新一代的可调控肝损伤人源化肝脏小鼠模型，人源肝脏细胞可以实现高达95%整肝重建，满足HBV药物的药效、药代和药动等相关实验需要。使用该模型，也发表了一系列高水平研究论文^[50-53]。

宿主免疫应答在HBV感染中起着至关重要的作用，然而上面5种人鼠嵌合肝脏小鼠，均为高度免疫缺陷背景，无法直接用于HBV特定的免疫和炎性反应研究。Washburn等^[48]开发了一种人源化小鼠模型(AFC8-hu-HSC/Hep小鼠)，共移植人CD34+造血干细胞(HSC)与肝细胞祖细胞进入新生(出生后第1周内)的转基因小鼠，同时具有人类免疫系统和人的肝细胞。但是这个模型人肝细胞重建水平低，也未检测到抗原特异性B淋巴细胞和T淋巴细胞反应。2014年，这个小组建立了A2/NSG/Fas hu-HSC/Hep双人源化小鼠模型(人HLA-A2转基因的NSG小鼠)，人HLA-A2转基因促进人MHC限制性T淋巴细胞的发育；小鼠特异性抗Fas激动剂治疗抗体(JO2)支持人体免疫细胞和肝细胞的再增殖^[54]。A2/NSG/Fas hu-HSC/Hep小鼠可支持持续性HBV感染(＞4个月)与HBV特异性人类免疫有关的肝纤维化；而且在HBV感染的嵌合肝脏中，观察到活化的人M2样巨噬细胞聚集，这与HBV引起的急性和慢性感染相似。但是，该模型移植的细胞来源于流产胎儿组织，存在伦理问题的限制。2015年, Strick-Marchand等^[55]报道，使用BRGS-uPA小鼠(BALB/c Rag2-/- &Il2rg-/- NOD.sirpa uPAtg/wt) 实现了更高水平的双人源化重建。在BRGS-uPA小鼠出生后(＜1周龄)辐照并移植CD34+造血干细胞重建人源性免疫系统；在4~8周时移植成年人肝细胞重建肝脏。嵌合肝脏重建水平可以达到20%~50%，且在嵌合肝脏中检测到了多种免疫细胞亚群，可以检测到幼稚的T淋巴细胞(CD45RA+)和成熟的B淋巴细胞，以及人源的Igs抗体。尽管人类HSC和人肝细胞的HLA不匹配，但未观察到任何移植物排斥反应。由于肝细胞移植是在HSC注射后4~8周内进行，即在成熟T淋巴细胞出现在外周器官之前，研究人员推测肝细胞产生的同种异体抗原，呈现给发育中的胸腺细胞，使其具有耐受性；另一个解释是肝脏微环境的耐受性，肝内抗原呈递细胞可以将免疫应答向免疫调节表型倾斜，从而保护肝细胞免受免疫攻击。在HBV肝细胞感染期间，免疫反应在介导病毒根除或持续存在中起着重要作用。这种新型的双人源化模型可能是研究单感染和共感染免疫反应的一个合适的平台，可以应用于测试新的治疗策略或候选疫苗。2019年Yuan等^[56]使用FRGS小鼠(Fah-/-Rag2-/-IL-2R-/-SCID)移植了人类骨髓间充质干细胞(hBMSCs)，可以转分化为双人源化小鼠模型(hBMSC-FRGS)，但重建水平比较低。尽管肝脏和免疫双人源化小鼠模型理论上是完美的模型，目前仍受到生产困难、高成本和一系列伦理等因素限制。