【有机】Donald A. Watson课题组：利用碳胺化过程合成复杂内酰胺
含氮杂环广泛存在于众多天然产物和生物活性分子之中。特别是γ-内酰胺，是合成许多杂环化合物的重要中间体。此外，将立体中心引入类药物分子对其选择性和其他方面性质的改善具有很重要的意义。因此，如何快速获得具有立体中心的γ-内酰胺以及其他含氮杂环化合物是一个值得研究的课题。
Aza-Heck环化反应是一种合成具有立体中心的氮杂环化合物的高效方法，它利用了一个极性反转的策略，涉及到钯催化活化亲电性氮与链烯烃发生环化反应的过程。和其他交叉偶联反应相比，Aza-Heck串联环化反应为制备复杂的杂环化合物提供了一条简便有效的途径。虽然迄今为止已经报道了一些碳胺化反应，但是这些反应都只局限于利用肟酯作为氮亲电试剂来合成环酮亚胺，利用其他氮亲电试剂进行的Aza-Heck串联反应还未曾被报道过。
最近，美国特拉华大学Donald A. Watson课题组报道了一种羟肟醚的Aza-Heck环化反应，分别与Suzuki反应和酰胺化反应串联来实现烯烃的碳胺化过程。该反应为实现各种复杂、具有立体中心的官能团化γ-内酰胺的合成提供了简单高效的途径（Figure 1），相关成果发表在Chem. Sci.（2021, DOI: 10.1039/D1SC02075G）上。
（图片来源：Chem. Sci.）
首先，作者利用羟肟醚1和苯硼酸2作为底物，对该反应的催化剂、溶剂等条件进行了筛选，确定了最优条件为：在5 mol% Pd(OAc)2、15 mol% P(OCH2CF3)3、4Å MS，以MeCN做溶剂，底物80 ℃条件下反应24 h（Table 1）。
（图片来源：Chem. Sci.）
随后，作者在最优条件下对反应的底物范围进行了探索，通过改变底物的取代基，发现除β-吡啶硼酸外，都得到了中等至良好的产率。这证明该反应具有很好的底物适应性和官能团兼容性（Scheme 1）。
（图片来源：Chem. Sci.）
一般来说，烷基钯中间体的稳定性决定了其是否可以发生Aza-Heck/Suzuki串联反应。如果底物在发生最初的环化反应时，烷基钯络合物可以快速地进行β-H消除过程，那么该反应则不能发生。例如，当给底物32提供发生Aza-Heck/Suzuki串联反应的条件时，反应只产生了一种环化产物—烯烃33（eq 1）。
（图片来源：Chem. Sci.）
随后，作者又发现当使用某些具有β-H消除可能性的底物时，如果生成的烷基钯中间体与芳基硼酸的转金属交换的速度超过β-H消除时，此反应也可以顺利进行得到碳胺化产物，且烯基硼酸和（杂）芳基硼酸均可兼容此过程（Scheme 2）。
（图片来源：Chem. Sci.）
除了探究Aza-Heck-Suzuki串联反应之外，作者也对Aza-Heck酰胺化反应进行了探索。作者利用底物1和各种胺在CO氛围下实现了Aza-Heck酰胺化反应过程（Table 2），且通过条件筛选确定了反应的最优条件为：5 mol% Pd(OAc)2、15 mol% P(OCH2CF3)3、以dioxane作为溶剂，CO氛围下80 ℃反应24 h。
（图片来源：Chem. Sci.）
接下来，作者对此反应进行了底物适用性研究，发现各种底物参与反应都获得了较好的产率，证明该反应也具有很好的底物适应性和官能团兼容性（Scheme 3）。
（图片来源：Chem. Sci.）
最后，作者提出了可能的反应机理（Figure 2）。最初，活性Pd(0)络合物发生氧化加成得到Pd(II)络合物61，随后硼酸（Scheme 1、2）或CO/胺（Scheme 3）捕获这种中间体，然后进行还原消除得到产物。
（图片来源：Chem. Sci.）
总结：特拉华大学Donald A. Watson课题组利用Aza-Heck-Suzuki和Aza-Heck-酰胺化策略实现了多种内酰胺的合成。该反应适用范围广泛，可以合成复杂、具有立体中心的γ-内酰胺，为生物活性分子的制备提供了新的途径。