【文献快递】使用动脉自旋标记(ASL)评价血流鉴别立体定向放射外科治疗脑转移瘤后放射性坏死与肿瘤进展
《Acta Neurochirurgica Supplement》杂志2021年7月1日刊载[128:113-119.] 塞浦路斯University of London at University of Nicosia的Elle A Lambert, 和Stephen Holmes撰写的《使用动脉自旋标记(ASL)评价血流鉴别立体定向放射外科治疗脑转移瘤后放射性坏死与肿瘤进展：设定基线的重要性。Differentiating Radiation-Induced Necrosis from Tumor Progression After Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases, Using Evaluation of Blood Flow with Arterial Spin Labeling (ASL): The Importance of Setting a Baseline 》（doi: 10.1007/978-3-030-69217-9_12. ）。
目的:
本研究评价了动脉自旋标记(ASL)在伽玛刀放射外科治疗(GKS)前评估肿瘤血流(TBF)和脑血流(CBF)的有效性。为了分析基线灌注特征的变异性，并揭示这些数据如何影响随访期间放射诱导效应与肿瘤进展的鉴别。
方法:
回顾性分析2015年至2018年，夏威夷高级成像研究所(Hawaii Advanced Imaging Institute)在GKS治疗前后采用ASL进行TBF/CBF分析的87例实体癌颅内转移患者的影像学资料。只有最大肿瘤直径≧10mm的患者被纳入研究队列(N = 53)。
结果:
与对侧健康大脑皮层脑血流(CBF)比较，GKS治疗前的脑血流(CBF)较大的32例(60%)，较小的7例(13%)，相等的14例(27%)。在组织学上不同的肿瘤组内和组间肿瘤血流（TBF）有显著的差异性。
结论:
由于在基线时，大约40%的颅内转移瘤的肿瘤血流（TBF）小于或等于脑血流(CBF), GKS治疗后增强病变血流增加对识别肿瘤进展不够敏感。基线肿瘤血流（TBF）数据的可用性可以显著促进此类患者的鉴别诊断。
简介
颅内肿瘤患者通过化疗、放疗、立体定向放射外科(SRS)或两者联合治疗，可能会导致血肿瘤屏障(BTB)和血脑屏障(BBB)的破坏，导致病变对比增强出现或增大，增强灶大小增加（ leading to appearance or augmentation of lesion contrast enhancement and increases in enhancing lesion size），邻近脑水肿和肿块占位效应。然而，这并不符合真正的肿瘤进展。人们普遍认为，在如此复杂的临床病例中，诊断应基于多种代谢和功能神经成像模式的多模态方法，最好以纵向方式应用（preferably applied in a longitudinal fashion）。在各种现代成像工具中，灌注加权成像(PWI)是最有效的之一。动脉自旋标记(ASL)是一种PWI技术，可以定性和定量评价肿瘤血流(TBF)和脑血流(CBF)。ASL在鉴别放射诱导效应与脑肿瘤进展方面的有效性已被几个研究组证实。然而，在以前的调查中，很少在治疗前进行基线灌注测量。本回顾性研究的目的是评价伽玛刀放射外科治疗(GKS)前实体癌脑转移瘤(BM)的肿瘤血流（TBF），并分析这些数据如何影响随访期间的影像学诊断。
材料和方法
回顾性分析了2015年至2018年在美国夏威夷高级成像研究所(Honolulu, HI, USA)87例单发或多发性脑转移瘤（BM）患者在伽玛刀（GKS）治疗前后)接受ASL PWI检查的影像学资料。患者的原发病灶位于：肺40例，乳腺15例，肾10例，皮肤（黑色素瘤）7例、直肠(4例)、骨(尤文氏肉瘤;2例)，其他器官9例。
采用1.5和2.5 s的双标记后延迟(dual postlabeling delay,PLD) 时间伪连续ASL（Pseudocontinuous ASL），经常与首次通过动态敏感性加权对比增强(DSC)磁共振成像(MRI)相结合（frequently in combination with first-pass dynamic susceptibilityweighted contrast-enhanced (DSC) magnetic resonance imaging (MRI)）。在PWI与对比增强T1加权MRI配准后，评价TBF和CBF的定性彩色编码图(qualitative color-coded maps)和定量参数(quantitative parameters)。感兴趣区域(ROI)位于病变和对侧健康的皮层中血流量最高的区域，并获得绝对TBF和CBF值(以每分钟每100克毫升测量,measured in milliliters per 100 g per minute);计算相对TBF (rTBF)，即TBF/CBF比值。为了避免ASL技术在小肿瘤中可能因空间分辨率差而导致的诊断错误，我们只将至少有一个最大直径≥10mm的BM的患者纳入研究队列(N = 53)进行最终分析。
图1伽玛刀放射外科治疗疗前颅内转移瘤的血流(TBF)与原发肿瘤的位置有关。与对侧健康大脑皮层的脑血流(CBF)相比，60%、13%和27%的患者脑血流更大、更小和相当。
结果
肾细胞癌(RCC)的脑转移瘤比其他来源的肿瘤有较大的肿瘤血流(TBF)。总而言之，GKS治疗前以ASL为基础的TBF测量显示32例(60%)大于(rTBF >1)、7例(13%)小于(rTBF <1)，14例(27%)等于(rTBF≈1)对侧健康大脑皮层的 CBF(图2)。ASL和DSC MRI之间的灌注测量有92%的一致性。
图2伽玛刀放射外科治疗前颅内转移瘤灌注特征的变动性。与健康的对侧大脑皮质的脑血流(CBF)相比，这些环形显示肿瘤血流(TBF)较小(a)，相当(b)，和较大(c)。
讨论
人们普遍认为，准确鉴别（accurate discrimination）放疗后脑肿瘤进展的辐射诱导效应仍然是神经放射影像学尚未解决的主要诊断挑战之一。此外，新治疗方式的广泛引入，包括抗血管生成治疗、分子靶向治疗和各种类型的免疫治疗，以及它们与放疗或SRS治疗一起使用或辅助使用，可能会使上述病理状况的鉴别更加复杂，有时甚至不可能。
正如Belliveau等所述，“新疗法的引入引入了新的反应模式，这可能会混淆常规MRI的解释，并给治疗后的适当管理带来不确定性（introduction of new therapeutics has introduced new patterns of response that can confound interpretation of conventional MRI and can cause uncertainty in the proper management following therapy）”。然而，对这类患者的准确诊断非常重要，因为它不仅决定了治疗策略和后续随访，而且直接影响患者的生存和生活质量。虽然类固醇、抗凝剂、高压氧治疗或抗血管生成药物贝伐单抗可以有效控制辐射诱导的坏死，但肿瘤进展通常需要积极的抗癌化疗、再程照射、手术切除或这些治疗方式的联合使用。
放射性反应与肿瘤进展的鉴别
数十年来，脑肿瘤患者治疗后随访影像学诊断均依据Macdonald标准。该方法使用对比增强病变的两个横截面直径的线性测量，并在其产品与基线相比的变化的基础上，定义完全反应、部分反应、疾病稳定或疾病进展。也要考虑到出现新的脑损伤，类固醇剂量，和患者的临床状态。自1990年在辅助治疗后对高级别胶质瘤进行评估后，该诊断指南迅速得到神经肿瘤学界的广泛接受，并很快成为脑肿瘤进展诊断的金标准，其应用范围远远超过最初的预期。
然而，Macdonald标准的固有局限性和新治疗模式的发展使得这种方法很难适用(特别是，对假性进展和假性反应[pseudoprogression and Pseudoresponse]等现象的识别)带来了对新的，治疗后评估脑肿瘤更为可靠的方法。在过去的十年中，神经肿瘤反应评估(RANO)工作组已经制定了更新的标准来评估各种颅内肿瘤的治疗反应，包括脑转移瘤。然而，即使应用了这些现代诊断指南，鉴别肿瘤进展、假性进展和假性反应仍然具有挑战性，这些病例的诊断问题尚未完全解决(图3)。例如,2011年,Patel回顾120例脑转移瘤（BM）患者MRI随访3年SRS伴或不伴化疗后,他们发现,病变增大患者的总体生存几乎是肿块体积稳定或减小患者的两倍(中位生存18.4vs9.5个月)。
图3结构性对比增强后T1加权磁共振成像失败和通过动脉自旋标记(ASL)的 灌注加权成像(PWI)的值鉴别放射性反应和肿瘤复发。一例86岁男性因左侧小脑转移瘤接受伽玛刀放射外科治疗(GKS)(边缘剂量22Gy)。治疗前(a)，肿瘤对比增强明显显示灌注增加。在GKS (b)治疗后3个月，PWI异常区域得到完全缓解。在GKS 治疗(c)后27个月，在照射野内再次出现对比增强的病灶，但并不伴有局部血流量的增加。怀疑有放射副反应，2个月后显示有稳定的强化和灌注模式得以证实(d)， 4年后的额外的随访图像加以证实。
在鉴别脑肿瘤进展与辐射诱导效应方面的挑战需要使用新的方法，如对比增强磁共振成像评估T1/T2匹配/不匹配和延迟对比剂外渗，以及高级的代谢和功能成像方式，包括弥散加权成像(DWI)，弥散张量成像(DTI)、质子磁共振波谱(MRS)、各种PWI和灌注计算机断层扫描(CT)技术、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射计算机断层扫描(PET)等不同的放射性同位素示踪剂。它们的敏感性和特异性在70-90%范围内变化，但没有一种方法能提供100%的诊断准确性。每种技术都有优点和缺点，而且目前没有一种技术被认为是黄金标准。即使多模式诊断方法(这是经常在我们自己的实践应用),建立正确的诊断可能是困难的(图4)。值得注意的是,治疗引起（treatment-induced）组织变化可能密切与存活的肿瘤共存,这使得成像诊断更具挑战性。同时，利用神经影像鉴别诊断治疗所带来的疗效和肿瘤进展的研究通常基于相对较少的患者，从而限制了其统计分析的能力和报道结果的普遍接受度。显然，为了广泛的临床应用，任何新的成像方法的有效性，特别是允许获得定量数据的，都应该在广泛的患者中进行测试，在多中心背景下使用标准化方案。
图4灌注加权成像在鉴别放射性坏死和肿瘤进展方面的关键作用，这是一例复杂的临床病例，对比增强病变在伽玛刀放射外科治疗后7个月扩大。常规磁共振成像(MRI) (a)结果不明确，T1/T2匹配可疑。质子磁共振波谱(b)显示胆碱/肌酐(Cho/Cr)和胆碱/ N-乙酰天冬氨酸(Cho/NAA)比值升高，并存在显著的脂质(Lip)峰(这些变化可能提示肿瘤进展，但早期放射性坏死往往也显示不合逻辑的Cho含量升高)。然而，动脉自旋标记(ASL)和首过动态易感加权对比增强(DSC) MRI(分别为c和d)均显示病变灌注极低，排除存在活动性肿瘤的，且在多次随访检查中得到证实。
动脉自旋标记灌注成像的优点
灌注加权成像（PWI）作为一种敏感且特异的成像方式已被多个研究组证实，可有效用于SRS治疗后随访评估脑转移瘤（BM）患者。特别是动脉自旋标记灌注成像（ASL）是一种易于应用、高可靠性的技术，很好地符合下一代成像的明确要求。由于其速度、安全性、可重复性和可用性，这种方法可能对诊断方法的装备有显著的贡献,它可能被推荐作为脑肿瘤患者每次MRI检查的标准部分。例如，在治疗性照射后的常规放射影像随访中，这种策略可以提供重要的辅助诊断数据，显著提高诊断率，从而可能由于及时建立正确的诊断而节省健康医疗费用，避免额外的检查费用，并优化治疗。
动脉自旋标记灌注成像（ASL）是基于磁共振成像的减影，不需要对比剂给药。脉冲序列用于磁性标记靶区内流入的动脉血液中的氢，并获得延迟图像。之后重复相同的序列，不做血液标记，最终的减影合成图像提供脑血流（CBF）信息。灌注参数可以用(用颜色编码的图，图上红色和蓝色分别表示高CBF和低CBF区域)进行定性和(在感兴趣区域的ROI位置)进行每分钟每百克-毫升（ml / 100g / min）的定量表示。特别是在诊断有困难的患者，血流的颜色编码明显有利于数据分析。值得注意的是，用ASL定量评估CBF被认为是一种高度可靠且可始终重复的技术，且数据变异性范围较小。
一些技术和生理参数影响ASL获得的信号，包括磁化传递效应、标记效率、血液和软组织的T1弛缓时间以及动脉传输到感兴趣段的时间（magnetization transfer effects, labeling efficiency, the T1 relaxation times of blood and soft tissue, and the arterial transit time to the segment of interest）。此外，对肿瘤血流（TBF）的测量可能取决于肿瘤的大小和血管分布。在本研究系列中，肾细胞癌（RCC）的脑转移瘤（BM）以其突出的血管化而闻名，与其他来源的肿瘤相比，显示出肿瘤血流（TBF）增加。先前的研究表明，脑血流（CBF）在儿童早期增加，后来逐渐下降到正常的成人水平。此外，大约30岁后，灰质灌注通常表现为进行性下降。还必须指出的是，其他几个因素可能会影响CBF和TBF，并可能对它们的纵向评估产生影响，因此需要计算rTBF。例如，总的和区域CBF可能受到红细胞压积值、各种药物(包括抗癌化疗药物)、并存疾病的存在(特别是Alzheimer病和其他痴呆症)，甚至饮食(如咖啡饮用量)的影响。
然而，与基于对比增强的灌注加权成像（PWI）技术相比，动脉自旋标记(ASL)的主要优势之一是组织血流的测量不依赖于血-肿瘤屏障/血-脑屏障（BTB/BBB）的分解。动态磁敏感对比增强（DSC）和动态对比增强(DCE) MRI均容易出现错误的结果，特别是由出血、黑色素沉积、囊肿或对比剂明显外渗引起的结果（the presence of a hemorrhage,melanin deposits, cysts, or significant extravasation of the contrast media）。另外，动态磁敏感对比增强（DSC） MRI不允许对灌注参数绝对定量。ASL的另一个优势是检查速度，因为仅需2-6分钟(取决于所使用的标记后延迟（PLD）时间)就可以获得。在我们的实践中，使用(美国GE公司生产的)3T MRI扫描，获得双PLD时间为1.5和2.5 秒的伪连续ASL分别需要2 分 10 秒和2 分 38秒。
ASL完全非电离和无创伤的特性使其具有绝对的安全性，这极大地促进了其在日常放射影像实践中的应用，使其在高危人群如儿童、老年人、肾功能不全患者、以及(如SRS治疗BM后的随访)需要重复灌注检查的患者。ASL序列现在可以用于大多数主要的临床MRI平台，相应的软件通常包含在标准的成像包中。因此，一旦这项技术标准化，它可能成为治疗前和后续随访中评估脑肿瘤患者脑内TBF和CBF的统一工具。它可以使个别选择的治疗策略最优化，以提供可能的最佳结果。此外，神经肿瘤学的全面临床研究可能需要一种可靠的、可重复的、个体之间和个体内差异小的标准化定量TBF和CBF测量方法，而ASL可以有效地满足这一需求。
基线灌注测量的重要性
治疗性照射后对比增强的颅内病变血流升高通常被认为是诊断脑肿瘤进展的先决条件，而低血流是辐射引起的变化的特征也被广泛接受。2015年，Lai等报道，ASL在鉴别SRS治疗BM后肿瘤复发与放射性坏死方面的诊断准确性优于PET和SPECT；比较技术的特异性分别为100%、75%和62.5%。但该研究未考虑肿瘤治疗前的灌注参数(Dr. Clark C. Chen 2016, 个人交流)。
本文提出的结果表明，在基线时，约40%的脑转移瘤患者在对侧健康的大脑皮层中有小于或等于CBF的TBF，在SRS治疗后其可能的复发也很可能不伴有血流量的增加。因此，在这种情况下，ASL(以及其他PWI技术)可能对肿瘤再生长的识别灵敏度不够，并伴有较高的假阴性结果率。应该记住这些，以避免诊断错误导致不适当的治疗策略，对患者的预后产生负面影响。在治疗前对TBF进行检查，可以提前发现此类患者；因此，除PWI外的其他诊断方法也可用于排除肿瘤复发。
结论
为了避免在基于PWI对脑转移瘤再生长的辐射诱导效应进行鉴别时的诊断错误，在SRS治疗前对所有患者进行基线TBF测量可能是可取的。出于这个目的，从速度、无创性、安全性、可重复性和可用性来看，ASL的应用似乎是最合理的。可以预期，在治疗前和随访期间，将该技术常规纳入脑肿瘤患者的标准多模态成像，将允许获得重要的补充诊断信息。尽管如此，还需要在进一步在涉及大量患者的研究中掉这种诊断策略进行临床疗效验证和成本/效益分析。