【ASCO 2021连连看】燃石成果分享，EGFR-TKI与MET-TKI联合治疗篇
导语
近年来，靶向治疗极大地改善了有驱动基因的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的存活率，对于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的晚期肺腺癌患者，一线治疗使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼、厄洛替尼、奥西替尼等已然成为临床治疗标准规范。遗憾的是，靶向治疗后都不可避免的会产生耐药。而获得性MET扩增是目前已经明确的EGFR-TKI治疗的重要耐药机制之一，属于旁路激活。根据文献报道，约5%-20%的一代/二代TKI治疗的患者会发生MET扩增所导致的TKI耐药[1]。而三代TKI（osimertinib）治疗的患者，发生MET扩增所导致的耐药比例似乎更高，能够达到30%[2]。
出现获得性MET扩增的EGFR突变阳性患者该何去何从？今天小编将带你走进ASCO，并盘点获得性MET扩增导致EGFR-TKI耐药的后续治疗方面的研究进展。
POSTER （Abstract#9043）
EGFR与MET抑制剂联合治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的大型真实世界研究
A large real-world study on the effectiveness of the combined inhibition of EGFR and MET in EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）
合作单位
湖南省肿瘤医院
研究内容
该研究纳入70例接受过EGFR-TKI治疗并由于获得性MET扩增导致疾病进展的EGFR 突变阳性晚期NSCLC患者。这些患者分别接受三种治疗方案，38例患者接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗（DT组），10例患者接受克唑替尼单药治疗（ST组），22例患者接受含铂双药化疗（CH组）。并对9例接受靶向联合治疗后再次进展的患者的耐药机制进行了探讨。
研究结果
EGFR-TKI联合克唑替尼组的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为48.6%和82.9%，而克唑替尼单药治疗组为40.0%和70.0%，化疗组为18.2%和50.0%。
EGFR-TKI联合克唑替尼治疗组的ORR和DCR明显优于化疗组（ORR，P=0.026；DCR P=0.016），但是与克唑替尼单药治疗组相比，无统计学差异（ORR, P=0.73; DCR, P=0.39）。
EGFR-TKI联合克唑替尼组的PFS较克唑替尼单药治疗组(5.0 vs 2.3个月，P=0.004)或化疗组(5.0 vs 2.9个月，P=0.036)显著更长， 但三组OS差异不显著 (10.0 vs 4.1 vs 8.5 个月, P=0.088)。
TP53突变(58.5%)和EGFR扩增(42.9%)是三个队列（DT VS ST VS CH）中常见的伴发突变。伴发突变患者中接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗的PFS显著延长：TP53突变(n=17，6.0 vs 2.3 vs 2.9个月，P=0.009)；EGFR扩增(n=13，5.0 vs 1.2 vs 2.4个月，P=0.016)。
EGFR T790M (n=2)、EGFR L718Q(n=1)、EGFR S645C(n=1)、MET D1228H(n=1)、NRAS Q61H(n=1)、BRAF V600E (n=1)突变和MYC扩增(n=2)、ERBB2扩增(n=1)、CDK4扩增(n=1)、KRAS扩增(n=2)是EGFR-TKI联合克唑替尼治疗获得性耐药的潜在分子机制。
研究亮点
作为迄今为止最大的真实世界研究，本研究证实了EGFR-TKI和MET-TKI联合治疗能改善由于获得性MET扩增导致EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性患者的临床结局。
延伸阅读
EGFR-TKI彻底改变了EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗模式，但EGFR-TKI治疗不可避免会产生耐药，耐药机制包括EGFR依赖获得性耐药突变和非EGFR依赖获得性耐药突变（旁路激活变异）。MET扩增或过表达是常见的EGFR-TKI获得性耐药变异，约占5%-22%[3-4]。MET扩增通过激活ErbB3磷酸化来进一步激活下游PI3K/AKT通路，导致EGFR-TKI耐药[5]。近年来，越来越多的研究表明靶向联合治疗的有效性。除了联合Crizotinib[6]以外， 联合其他MET-TKI 如Capmatinib[7-8]、Savolitinib[9]或Tepotinib[10]，在EGFR突变伴MET扩增或MET高表达的NSCLC中也显示出良好的抗肿瘤活性。
Capmatinib：
2018年8月，JCO在线发表了Capmatinib联合Gefitinib治疗接受EGFR-TKI治疗后出现疾病进展且伴MET扩增或过表达的EGFR突变阳性NSCLC患者的Ib/II期临床研究结果[8]。结果显示，Ⅰb/Ⅱ期的ORR为27%。如果以免疫组化强阳性（IHC 3+）选择患者，ORR为32%；如果以MET拷贝数≥6选择患者，ORR为47%，DCR73%，PFS为5.5个月。提示Capmatinib联合Gefitinib是EGFR突变且MET异常非小细胞肺癌患者的潜在治疗方案。
Savolitinib：
TATTON研究[9]，一项多臂、多中心、开放标签的Ⅰb期研究，纳入经EGFR-TKI治疗后出现疾病进展且伴MET扩增的局部晚期或转移性EGFR敏感突变阳性NSCLC患者。两个扩展队列B和D详见研究设计，分别入组了144例和42例患者。
研究结果显示，队列B中，既往未接受3代EGFR-TKI治疗组B2/B3/D组的ORR分别为65%，67%和64%；既往未接受3代EGFR-TKI治疗组B2/B3/D组的PFS分别为9个月、11个月和9.1个月。证实了沃利替尼联合三代EGFR-TKI在MET扩增耐药患者中的有效性和安全性。
Tepotinib：
INSIGHT研究[10]是一项多中心、随机、开放标签的1b/II期研究，纳入经EGFR-TKI治疗后出现疾病进展且伴MET扩增或MET过表达的晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者，旨在评估Tepotinib联合Gefitinib与化疗对比的安全性和疗效。主要终点为PFS，次要终点包括OS和安全性。
结果显示在高MET过表达（IHC3+）患者中，Tepotinib联合Gefitinib治疗组患者的mPFS和mOS均比化疗显著延长（mPFS 8.3个月 vs 4.4个月，HR=0.35；mOS 37.3个月vs17.9个月，HR=0.33）。在MET扩增患者中，联合治疗组患者的mPFS和mOS也均比化疗显著延长（mPFS 16.6个月vs 4.2 个月，HR=0.13；mOS 37.3个月vs 13.1个月,HR=0.08）。充分体现了Tepotinib联合EGFR-TKI在EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达患者的临床疗效。
未来，随着越来越多的MET抑制剂上市，期待更多的前瞻性头对头临床试验甚至真实世界临床证据为我们揭示最佳联合治疗方案。燃石医学也将继续携手临床专家和药物研发机构，提供更精准更灵敏的检测工具，探索更适合患者的临床策略。
燃石医学基于全球领先的NGS检测技术，于2018年获得国家药品监督管理局颁出 “肿瘤NGS检测试剂盒第一证”，一直致力于提供具有临床价值的精准NGS一站式解决方案。MAGNIS BR技术作为国内首个基于捕获法的NGS全自动文库制备系统，满足了临床大样本量检测的需求，为患者提供了有力的检测手段，为更多患者带来临床获益。
Reference:
1. Rotow, J. and T.G. Bivona, Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC. Nat Rev Cancer, 2017. 17(11): p. 637-658.
2. Giroux-Leprieur, E., C. Dumenil, and T. Chinet, Combination of Crizotinib and Osimertinib or Erlotinib Might Overcome MET-Mediated Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor in EGFR-Mutated Adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2018. 13(11): p. e232-e234.
3. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013;19:2240-7.
4. Baldacci S, Mazieres J, Tomasini P, et al. Outcome of EGFR-mutated NSCLC patients with MET-driven resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncotarget 2017;8:105103-14.
5. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007;316:1039-43.
6. Wang W, Wang H, Lu P, et al. Crizotinib with or without an EGFR-TKI in treating EGFR-mutant NSCLC patients with acquired MET amplification after failure of EGFR-TKI therapy: a multicenter retrospective study. J Transl Med 2019;17:52.
7. Li A, Yang JJ, Zhang XC, et al. Acquired MET Y1248H and D1246N Mutations Mediate Resistance to MET Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2017;23:4929-37.
8. Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2018;36:3101-9.
9. Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2020;21:373-86.
10. Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med 2020;8:1132-43.
关于燃石医学
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。