乳腺癌易感基因相关研究现状
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率、死亡率均位居前列。据统计，２０１８ 年全球新增乳腺癌病例２０８．８ 万例，有６２．６ 万女性因乳腺癌死亡。在欠发达国家，乳腺癌仍是最常见的死因，在女性中死亡率仅次于肺癌，年龄也日趋年轻化。因此，乳腺癌的早期筛查、诊断和治疗已经成为人们日益关注的问题。在乳腺癌的发生发展中，一些基因的改变发挥着关键作用。本文主要就现阶段乳腺癌相关易感基因的研究现状进行介绍。
１ 乳腺癌遗传易感基因的研究现状
遗传性乳腺癌是指临床表现以家族聚集为主，具有明确遗传易感基因的乳腺癌，约占全部乳腺癌的１０％。大多数乳腺癌遗传易感基因位于人常染色体上，可以通过常染色体显性的方式，由亲本遗传给子代。根据基因与临床上统计的乳腺癌发病风险相关性计算得出基因外显率将乳腺癌易感基因分为高、中、低三大类。外显率较高的基因突变与遗传性乳腺癌关系密切，而外显率较低的基因多态性改变在散发性乳腺癌中多见。
１．１ 高度外显率易感基因
１．１．１ ＢＲＣＡ１ ／ＢＲＣＡ２ 基因
乳腺癌易感基因ＢＲＣＡ１ ／ＢＲＣＡ２ 是两个最早发现和目前研究最多的高外显率遗传性易感基因。ＢＲＣＡ１ 基因定位于人类染色体１７ｑ２１ 处，全长约为８１ ｋｂ，含２４ 个外显子，编码１ ８６３ 个氨基酸构成的ＢＲＣＡ１ 蛋白。ＢＲＣＡ２ 基因定位于人类染色体１３ｑ１２．３ 处，全长约为８４ ｋｂ，含２７ 个外显子，编码３ ４１８ 个氨基酸构成的ＢＲＣＡ２ 蛋白。ＢＲＣＡ１ ／２ 基因是抑癌基因，其编码的蛋白参与ＤＮＡ 损伤修复和转录调控，维持基因组稳定，避免基因突变发生，在降低肿瘤发病率中扮演着重要的作用。研究显示ＢＲＣＡ１ 和ＢＲＣＡ２ 基因突变携带者，至８０ 岁时患乳腺癌的累积风险可高达７０％，ＢＲＣＡ１ ／２ 基因胚系突变携带者平均发病年龄比无ＢＲＣＡ 突变者提前７ 年，且同时携带ＢＲＣＡ１和ＢＲＣＡ２ 突变的发病年龄较单一ＢＲＣＡ１ 或ＢＲＣＡ２ 突变的发病年龄提前。ＢＲＣＡ１ 和ＢＲＣＡ２ 突变类型具有显著的种族差异性，不同的种族其存在的“突变热点”也不同。国外人群的突变热点在我国人群中发生率低，我国人群发现的突变热点中，超过５０％为新发突变，明显不同于欧美人群。
１．１．２ ＴＰ５３ 基因
ＴＰ５３ 基因被定位于人类染色体１７ｐ１３，全长１６ ～２０ ｋｂ，含１１ 个外显子，编码３９３ 个氨基酸构成的ＴＰ５３ 蛋白，在对ＤＮＡ 损伤、增殖信号、缺氧、氧化应激、核糖核酸耗竭等多种应激信号的响应下，通过触发细胞周期阻滞、ＤＮＡ 修复和凋亡来抑制细胞的转化和增殖，是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一。ＴＰ５３ 基因胚系突变的患者临床上可罹患乳腺癌、骨和软组织肉瘤、肾上腺皮质癌等，其肿瘤累计发病率接近１００％。ＴＰ５３ 基因突变在乳腺导管癌和髓样癌中常见，女性突变携带者６０ 岁时乳腺癌累计发病率接近８５％，７０ 岁之前的无癌生存率约为１５％。ＴＰ５３ 基因突变谱在乳腺癌亚型之间存在差异，个体的改变表现出与亚型特异性相关，其点突变与Ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ型、ＨＥＲ －２ 富集型和正常细胞样型乳腺癌患者的死亡率增加有关，可同时与ＴＰ５３ 杂合缺失、ＭＤＭ２ 基因扩增联合作用增加患者的死亡率。目前认为ＴＰ５３ 基因与其他基因存在着相互作用，可以共同作为乳腺癌监测及判断预后的指标。
１．１．３ ＰＴＥＮ 基因
ＰＴＥＮ 基因位于染色体１０ｑ２３．３，全长２００ ｋｂ，含９ 个外显子，是与乳腺癌风险相关的最重要的抑癌基因之一。其编码４０３ 个氨基酸构成的ＰＴＥＮ 蛋白，同时具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性，可以负性调控ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ 通路，控制细胞周期阻滞和凋亡，还可以维持染色体稳定性。虽然其胚系突变在所有乳腺癌中所占比例不到１％，但携带突变的患者临床上乳腺癌的发病风险可高达６７％ ～８５％，可出现特征性的多发错构瘤，累及生殖细胞分化的全部胚层。ＮＣＣＮ 指南建议携带者应在３０ ～３５ 岁开始进行乳腺癌影像学筛查。如果存在明显的乳腺萎缩，推荐在２０ 岁之前行乳腺ＭＲＩ，从２５ ～３０ 岁开始应考虑双侧乳腺切除术以降低患病风险。
１．１．４ ＳＴＫ１１ 基因
ＳＴＫ１１ 基因位于染色体１９ｐ１３．３，全长２３ ｋｂ，编码丝氨酸／苏氨酸激酶蛋白，可通过ｐ５３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ｍＴＯＲ 等信号通路对细胞生长、凋亡、自噬等进行调控。ＳＴＫ１１ 是一种重要的抑癌基因，在乳腺癌中被激活，其激活机制主要是通过高度激活的启动子，而乳腺癌细胞中ＳＴＫ１１ 基因启动子ＣｐＧ 位点的低甲基化可能是导致启动子活性明显升高的原因。ＳＴＫ１１ 基因致病性变异与家族性黏膜皮肤色素沉着胃肠道息肉病（Ｐｅｕｔｚ －Ｊｅｇｈｅｒｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＪＳ）密切相关，其中大片段基因组重排约占１ ／３，变异可能损害ＳＴＫ１１ 的激酶活性或破坏其调节功能，导致乳腺、卵巢、宫颈等恶性肿瘤，以及错构瘤性小肠息肉，黏膜、皮肤色素斑等疾病，肿瘤累计发病率高达３７％ ～９３％。据统计，ＰＪＳ 女性患者一生中患乳腺癌的累积风险为３２％ ～５４％。ＳＴＫ１１ 在散发性乳腺癌中发挥着重要的抑癌作用，低表达的ＳＴＫ１１ 蛋白与癌组织较高分级、转移率及较短的生存期显著相关。
１．１．５ ＣＤＨ１ 基因
ＣＤＨ１ 基因定位于染色体１６ｑ２２．１，全长４．８ ｋｂ，编码细胞黏附蛋白－钙黏蛋白Ｅ（Ｅ －ｃａｄｈｅｒｉｎ），在正常细胞结构的形成、维持组织完整性及上皮细胞功能中发挥重要作用。ＣＤＨ１ 基因突变包括多种形式，如剪接突变、错义突变、截断突变、启动子甲基化等，将导致蛋白翻译异常或功能丧失，从而失去了保护组织完整性和抑制癌症发生的作用。而ＣＤＨ１ 基因表达水平下调或缺失，可引起Ｅ －ｃａｄｈｅｒｉｎ 蛋白表达水平减低，进而导致细胞黏附能力下降，使肿瘤细胞易分散而向外周呈浸润性生长。ＣＤＨ１ 基因突变呈高度显性，突变携带者８０ 岁时患浸润性乳腺小叶癌的累积风险约为４２％。ＣＤＨ１ 基因检测可用于年龄小于５０岁的家族性或双侧乳腺小叶癌患者，对于ＣＤＨ１ 突变的女性，建议从３０ 岁开始每年进行乳腺的磁共振监测。
１．２ 中度外显率易感基因
１．２．１ ＡＴＭ 基因
ＡＴＭ基因位于染色体１１ｑ２２．３，全长１５０ ｋｂ，包含６６ 个外显子，其编码的蛋白属于ＰＩ３ ／ＰＩ４ 激酶家族，参与ＤＮＡ 双链断裂的感知和信号传递，介导细胞对基因毒性损伤的反应，包括激活细胞周期检查点、应用ＤＮＡ 修复或启动细胞凋亡。ＡＴＭ突变者可出现基因组的不稳定性，表现为对辐射的高度敏感和乳腺癌、白血病以及淋巴瘤等恶性肿瘤风险的增加。ＡＴＭ突变与乳腺癌关系的研究中显示致病突变在人群中的携带率高达１％ ～２％，在杂合ＡＴＭ女性携带者中，患乳腺癌的累积风险超过２５％，约为正常人的３ 倍。在缺失了一个ＡＴＭ基因的细胞中，ＡＴＭ蛋白数量只有正常的一半，而在细胞中出现单个拷贝的ＡＴＭ基因突变时，乳腺癌患病的风险随之增加。另有研究提出ＡＴＭ基因ｍＲＮＡ 低水平与较低的无转移生存相关，ＡＴＭ蛋白低表达的患者无转移生存时间较短，提示ＡＴＭ ｍＲＮＡ和蛋白水平是散发性乳腺癌的独立预后因素，对治疗具有指导意义。
１．２．２ ＣＨＥＫ２ 基因
ＣＨＥＫ２ 基因位于染色体２２ｑ１２．１，包含１４ 个外显子，全长约１．７ ｋｂ，编码与ＤＮＡ 修复有关的细胞周期检查点激酶２ （ＣＨＥＫ２），并能够通过对ＴＰ５３ 和ＢＲＣＡ１ 的磷酸化调节双链ＤＮＡ 的修复，最终阻止ＤＮＡ 突变的细胞分裂和形成肿瘤。ＣＨＥＫ２ 是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，通过ＡＴＭ和ＡＴＲ 激酶磷酸化被激活，引起蛋白二聚化，从而获得激酶活性，然后与下游磷酸酶ＣＤＣ２５、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶ＮＥＫ６、转录因子ＦＯＸＭ１、ｐ５３ 蛋白和ＢＲＣＡ１ 或ＢＲＣＡ２ 反应。ＣＨＥＫ２ 通过阻止细胞进入有丝分裂或引起细胞周期Ｇ１ 阶段阻滞来调节细胞分裂，以应对ＤＮＡ 损伤，以此参与调控ＤＮＡ 修复、细胞周期阻滞或细胞凋亡途径，而基因变异导致的激酶功能丧失或异常与不同类型的癌症有关，尤其是乳腺癌。ＣＨＥＫ２ 基因胚系突变与乳腺癌风险增加的关系已在许多研究中得到证实，尤其是有乳腺癌家族史的女性，同时具有ＣＨＥＫ２ 基因突变和乳腺癌家族史的女性患乳腺癌的风险可能更高。研究者建议在有较强乳腺癌遗传倾向的家族中，应该考虑进行ＣＨＥＫ２１１００ｄｅｌＣ 筛查，其携带者中患浸润性乳腺癌的ＯＲ 值为２．２６，８０ 岁时发生ＥＲ 阳性和ＥＲ 阴性乳腺癌的累积风险分别为２０％和３％。有研究显示具有纯合ＣＨＥＫ２ １１００ｄｅｌＣ突变的家族中乳腺癌风险大概是杂合突变的两倍多。
１．２．３ ＮＦ１ 基因
ＮＦ１ 基因位于染色体１７ｑ１１．２，全长约３００ ｋｂ，编码含有２ ８１８ 个氨基酸的多结构域蛋白－神经纤维蛋白，主要在神经元、雪旺细胞、少突胶质细胞和白细胞中表达。神经纤维瘤蛋白是一种肿瘤抑制因子，主要通过刺激ＲＡＳ 蛋白本身固有的低ＧＴＰａｓｅ 活性来下调活化的ｇｔｐ 结合ＲＡＳ，从而促进活性ＲＡＳ －ｇｔｐ 向非活性ＲＡＳ －ｇｄｐ 状态的转化从而减缓细胞生长与增殖。ＮＦ１ 基因与常染色体显性遗传神经纤维瘤病１ 型（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｔｙｐｅ １，ＮＦ１）相关，其特征包括多发性真皮神经纤维瘤、皮肤上的咖啡－牛奶状斑疹、摩擦区雀斑、内外大丛状神经纤维瘤，患者中多种类型的良性和恶性肿瘤的发生率增加。一项研究显示，受ＮＦ１ 影响的女性患乳腺癌的风险中度增加，一生中患乳腺癌的累积风险约为１８％。与非ＮＦ１ 乳腺癌患者相比，ＮＦ１患者组织学分级为乳腺癌ＩＩＩ 级、雌激素受体（ＥＲ）阴性和人表皮生长因子受体２（ＨＥＲ －２）阳性的发生率更高，在多变量分析中，ＮＦ１ 患者的总体生存率较差（ＨＲ ２．２５）。
１．２．４ ＭＭＲ 基因
ＤＮＡ －ＭＭＲ 系统是维持基因组稳定性的关键，并负责识别和纠正ＤＮＡ 错配。ＭＭＲ 基因的遗传变异可能影响ＭＭＲ 系统的ＤＮＡ 修复能力，是乳腺癌早期发生和发展的重要机制。ＭＭＲ 基因中常见的ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＬＨ１、ＭＬＨ３、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２ 等变异可能影响ＤＮＡ 修复能力，从而改变乳腺癌易感性。其中，加拿大人群中携带ＭＳＨ２ 基因突变的女性在其一生中罹患乳腺癌的累计风险为２２％，是普通女性群体１１％风险的两倍。台湾人群ＭＳＨ２ｒｓ２３０３４２５ Ｃ／Ｃ 基因型与Ｔ／Ｔ 基因型相比，个体患乳腺癌风险显著增加，尤其是早发性乳腺癌，其中Ｌｕｍｉｎａｌ Ａ 型乳腺癌的风险可增加２．４ 倍。另有研究显示，携带ＭＳＨ６ 和ＰＭＳ２ 基因致病突变的女性患乳腺癌的风险可增加２ ～３ 倍，在６０ 岁时患乳腺癌的累积风险分别为３１．１％和３７．７％。
１．２．５ ＭＲＮ 复合物相关基因
ＭＲＮ 复合物由ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０ 和ＮＢＳ１ 三种蛋白组成，是感应ＤＮＡ 双链损伤以及启动ＤＮＡ 损伤反应途径的主要蛋白复合物。同时也在ＡＴＭ激酶活化中起着关键作用，通过细胞周期检查点、端粒长度维持和减数分裂等不同阶段的复杂机制修复ＤＮＡ 双链损伤。ＭＲＮ 基因突变可增加染色体不稳定性、免疫缺陷、对辐射的敏感性以及对癌症的易感性，其中ＭＲＥ１１、ＮＢＳ１ 和ＲＡＤ５０ 突变或缺失会导致共济失调－毛细血管扩张样病、Ｎｉｊｍｅｇｅｎ 断裂综合征以及Ｎｉｊｍｅｇｅｎ 断裂样失调症。一项大型病例对照研究的合并分析中显示，ＭＲＮ 基因确为中等风险乳腺癌易感基因，携带一些ＭＲＮ 罕见变异的患者乳腺癌风险增加（ＯＲ ＝２．８８）。另一项研究表明，ＭＲＥ１１ 基因在ＤＮＡ 损伤修复中起着关键的作用，其中一些ＳＮＰ 在乳腺癌发生风险的增加中有着重要的影响。ＮＢＳ１ ６５７ｄｅｌ５ 多态性与乳腺癌风险之间存在显著相关性，导致携带者乳腺癌风险增加。
１．２．６ ＦＡ 相关基因
范可尼贫血（ＦＡ）是一种遗传性疾病，其特征是进行性再生障碍性贫血、多种先天性缺陷以及易患血液学和实体恶性肿瘤。与ＦＡ 相关的基因的结构失活突变与乳腺癌和卵巢癌的易感性增加明显相关，其中包括ＰＡＬＢ２ （ＦＡＮＣＮ ）、ＢＲＣＡ２ （ＦＡＮＣＤ１ ）、ＢＲＩＰ１ （ＦＡＮＣＪ ）、ＲＡＤ５１Ｃ （ＦＡＮＣＯ ）、ＢＲＩＰ１ （ＦＡＮＣＪ ）、ＳＬＸ４ （ＦＡＮＣＰ ）和ＦＡＮＣＭ基因，ＦＡ 基因杂合突变患者罹患乳腺癌的风险可增加近５０％。其中，ＰＡＬＢ２、ＲＡＤ５１Ｃ 和ＢＲＩＰ１ 这３ 个基因有着共同的特征，各自产物可直接参与同源重组修复，与ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２ 以及彼此间相互作用，其有害突变通常会诱发ＦＡ。
ＰＡＬＢ２ 基因定位于染色体１６ｐ１２．２，编码的ＰＡＬＢ２（ＰＡＲＴＮＥＲ ＡＮＤ ＬＯＣＡＬＩＺＥＲ ＯＦ ＢＲＣＡ２）蛋白也被认为是一种ＢＲＣＡ１ 和ＢＲＣＡ 连接蛋白，是ＤＮＡ 损伤修复的关键因子，通过调节ＢＲＣＡ２ 和ＲＡＤ５１ 对双链断裂（ＤＳＢ）位点修复因子的募集，在同源重组修复中发挥重要作用。ＰＡＬＢ２双等位基因胚系的功能缺失突变导致范可尼贫血，而单等位基因功能缺失突变与乳腺癌和胰腺癌的风险增加相关。研究发现，ＰＡＬＢ２ 基因女性突变携带者中，年龄小于４０ 岁的患乳腺癌风险比正常人高８ ～９ 倍，４０ 到６０ 岁的为６ ～８ 倍，超过６０ 岁的为５ 倍。根据有无家族史，突变携带者７０ 岁时患乳腺癌绝对风险分别为５８％和３３％。
ＢＲＩＰ１ 基因定位于染色体１７ｑ２３．２，编码含有ＤＥＡＨ 解旋酶结构域，能与ＢＲＣＡ１ 相互作用的蛋白，又称ＢＲＣＡ１ 相互作用蛋白１ （ＢＲＩＰ１）。除了ＢＲＣＡ１，该蛋白还与ＴｏｐＢＰ１、ＲＰＡ 和ＭＬＨ１ 相互作用，修复Ｓ 期复制叉停滞，调控短链和长链基因转化，参与ＤＮＡ 双链断裂的同源重组（ＨＲ）修复，维持染色体的稳定。虽然ＢＲＩＰ１ 基因一直被认为是一种抑癌基因，但在散发病例中却表现为致癌基因，其过表达可导致基因组不稳定，并促进乳腺恶性肿瘤的发生和发展，可作为预测生存和预后的潜在生物标志物。一项研究显示，欧洲人群中ＢＲＩＰ１ 基因突变频率为０．１５％，可轻度增加携带者患乳腺癌的风险（ＯＲ ＝１．６３）。
ＲＡＤ５１Ｃ 基因定位于染色体１７ｑ２３，编码的ＲＡＤ５１Ｃ 蛋白通过同源性重组在ＤＮＡ 双链断裂修复中发挥重要作用。ＲＡＤ５１Ｃ 帮助催化同源序列的定位、配对和交换的过程，其等位基因突变与遗传性乳腺癌的易感性相关。ＢＲＣＡ２ 能与ＲＡＤ５１Ｃ 直接作用，启动ＲＡＤ５１Ｃ 以应答ＤＮＡ损伤；同时ＲＡＤ５１Ｃ 的功能也受ＢＲＣＡ１ 调控。研究发现，ＲＡＤ５１Ｃ 的单等位基因突变与遗传性乳腺癌易感性有关，在乳腺癌和卵巢癌易感家族中ＲＡＤ５１Ｃ 的突变率为１．５％～４．０％。ＲＡＤ５１Ｃ 对乳腺癌和卵巢癌发生发展的作用机制还需进一步研究，由于突变的发生率很低，所以暂未应用于常规的基因检测中。
１．２．７ ＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ 基因
ＣＤＫＮ２Ａ 基因与ＣＤＫＮ２Ｂ 基因毗邻，位于９ 号染色体ｐ２１．３ 区域，又称细胞周期依赖性激酶抑制基因２Ａ 和２Ｂ，编码周期抑制蛋白，通过多种途径调控细胞周期，抑制细胞生长。ＣＤＫＮ２Ａ 和ＣＤＫＮ２Ｂ 编码三个肿瘤抑制蛋白ｐ１４ＡＲＦ、ｐ１６ＩＮＫ４ａ 和ｐ１５ＩＮＫ４ｂ，它们可通过ｐ５３ 和ＣＤＫ４ ／６ 途径阻止ｐＲＢ 磷酸化，在Ｇ１ ／Ｓ 时期阻断细胞周期进展，从而参与不同细胞周期的调控。大量的证据表明ＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ 在乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤中起着显著的作用，早在２００５ 年就有研究者提出ＣＤＫＮ２Ａ 作为乳腺癌易感基因的价值，随后发现ＣＤＫＮ２ Ａ 的Ａ１４８Ｔ变异可能与波兰人群早发性乳腺癌有关，另有研究显示ＣＤＫＮ２Ａ／ＣＤＫＮ２Ｂ 基因附近的ＳＮＰ 也与乳腺癌风险增加相关。研究显示ＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ 基因ｒｓ１ ０８ １ １ ６６ １ 风险等位基因Ｃ 频率为７２ ％，与乳腺癌风险中度升高有相关性（ＯＲ ＝２．５）。化生性乳腺癌中多数存在９ｐ２１．３ 区域染色体缺失，包含ＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ 基因，而在５０％的缺失病例中发现ＣＤＫＮ２Ａ／Ｂ 区域双等位基因缺失。
１．３ 低度外显率易感基因
多基因模型可以解释家族相对风险中无法解释的部分，该模型涉及许多与风险关联较弱的个体变异组合，即所谓的低外显率多态性。单独而言，它们对乳腺癌风险的影响很小，却可能占乳腺癌遗传的很大一部分。研究显示ＦＧＦＲ２、ＬＳＰ１、ＴＮＲＣ９、ＭＡＰ３Ｋ１、ＴＯＸ３ 和染色体８ｑ２４ 的等位基因变异与乳腺癌的生理特征有关，如ＥＲ 状态，特定的ＦＧＦＲ２、ＭＡＰ３Ｋ１ 和ＴＮＲＣ９ 变异可能与ＢＲＣＡ１ 和ＢＲＣＡ２ 突变相互作用，增加乳腺癌风险。
２ 乳腺癌基因检测与防治
目前可依据三代以内的乳腺癌／卵巢癌家族史、亲属发病年龄及已知基因突变的大数据，开发相关的风险模型来判断个体ＢＲＣＡ 等突变的风险，进而评估遗传性乳腺癌的发病风险。还有ＨＢＯＣ、ＭａｍｍａＰｒｉｎｔ ®、ＰＡＭ５０ ®、ＥＰｃｌｉｎ ®、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ 等多个乳腺癌多基因检测方案，可以将乳腺癌准确分型，评估预后及指导治疗。美国国立综合癌症网络（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）指南推荐将遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（ＨＢＯＣ）多基因检测方案应用于乳腺癌及卵巢癌高危人群。美国乳腺外科医生学会（ＡＳＢｒＳ）也建议乳腺癌患者或高危人群进行包括ＢＲＣＡ１ ／ＢＲＣＡ２ 和ＰＡＬＢ２ 基因的检测。此外，利用血液循环游离ＤＮＡ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌ －ｆｒｅｅ ＤＮＡ，ｃｆＤＮＡ）可以协助乳腺癌的早期筛查、治疗效果检测、生存和预后评价。
对确诊的致病突变携带者，临床上需密切随访。应定期进行乳腺早期监测，联合运用超声、钼靶或乳腺磁共振等筛查手段。预防乳腺癌最有效的方法是行双侧全乳切除术，可使ＢＲＣＡ１ ／２ 突变携带者发病风险降低近１００％，并显著延长生存时间，而行预防性双侧输卵管－卵巢切除术可使携带者发病风险率进一步降低，ＢＲＣＡ２ 携带者获益更大。预防性内分泌治疗可减少乳腺癌家系发病风险，他莫昔芬可将ＢＲＣＡ２ 杂合子携带者发病风险降低６２％；但对于ＢＲＣＡ１ 杂合子携带者作用有限，推测与ＢＲＣＡ１ 相关乳腺癌ＥＲ 阴性率高有关。
对于已经临床确诊的乳腺癌患者，乳腺癌的主要治疗方案仍局限于手术、放疗、化疗或联合治疗，其治疗效果有限，尤其是对三阴性乳腺癌及晚期乳腺癌效果不佳。除了铂类药物的化疗方案，蒽环联合紫杉醇类化疗方案等主要的化疗药物选择外，靶向药物也是目前药物治疗的有效策略。目前ＰＡＲＰ 抑制剂已用于治疗ＢＲＣＡ 突变型乳腺癌，尤其是晚期患者，可改善ＢＲＣＡ 突变ＨＥＲ －２ 阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期，并对不良反应可控。除了传统的治疗方案，乳腺癌的基因治疗也得到快速地发展，现已有包括癌基因治疗、抑癌基因治疗、免疫基因治疗、多药耐药基因治疗、自杀基因治疗、溶瘤病毒治疗、ｍｉｃｒｏＲＮＡ 治疗等方案。
３ 结语
随着对乳腺癌的发生、转移、耐药机制的逐渐了解，尤其是基因组学、蛋白组学以及基因检测技术的深入研究，越来越多的乳腺癌相关易感基因正在被发现和了解，这些都有助于实现乳腺癌精准诊断和个体化治疗。乳腺癌易感基因种类繁多，对基因的致病突变及多态性位点鉴定，依然是遗传性乳腺癌的研究重点。在单一基因的基础上进一步进行多个相关基因之间的相互联系的研究，能够更好的从分子水平上阐述它们的联系以及导致肿瘤发生的机制，相信会为乳腺癌的预防、早期诊断和治疗提供重要的理论指导和新思路。
参考文献：
《现代肿瘤医学》2020年28卷23期 4184-4190页
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