【人物与科研】西南民族大学李雪锋课题组：通过双并环策略立体选择性地构建苯并噻喃-3,4-并环化合物
导语
苯并噻喃-3,4-并环化合物是一种重要的结构单元，众多含该类骨架的分子都拥有重要的生物活性（图1）。如哌啶酮羧酸1a具有高效的抗过敏活性，含有吗啉的苯并噻喃1b是一类强力的多巴胺D2受体完全激动剂，同时也是多巴胺D3受体部分激动剂。此外，含有吡咯的并环化合物1c具有突出的乙酰胆碱酯酶抑制能力，其抑制能力为氧代类似物卡巴拉汀（Rivastigmine）的192倍，因而极有可能被开发为治疗阿尔茨海默病的药物。另一方面，这类并环化合物（如1d）是一种重要的合成中间体，能够被转化为相应的药物分子。鉴于这类并环化合物的生理活性和结构功能，其构建受到了有机合成工作者的广泛关注；但是目前建立的方法通常需要在苛刻的条件下经过多步转化才能获得目标产物。与此同时，据作者所知，苯并噻喃-3,4-并环化合物的催化不对称合成目前还未见文献报道。近日，西南民族大学化学与环境学院李雪锋课题组利用β,γ-不饱和-α-酮酸酯的三个反应位点，与邻巯基苯甲醛通过一锅反应发生两次环化，在温和的条件下高立体选择性地构建了一系列异特窗酸并苯并噻喃类化合物（J. Org. Chem. 2021, DOI: 10.1021/acs.joc.0c02878）。
李雪锋课题组简介
李雪锋课题组成立于2013年，隶属于西南民族大学化学与环境学院化学基础国家民委重点实验室。课题组现有硕士7名，研究方向主要为手性杂环化合物的催化不对称构建以及青藏高原民族药物活性成分的不对称合成。近期课题组利用有机催化的串联反应在手性杂环合成方面取得一些进展（J. Org. Chem., 2020, 85, 11607−11617; Org. Biomol. Chem., 2020, 18, 1607–1611; Chem. Commun., 2019, 55, 6285-6288）。
李雪锋教授简介
李雪锋，西南民族大学化学与环境学院教授，硕士生导师，2019年入选国家民委中青年英才培养计划。2009年于中科院成都有机化学研究所获博士学位，2009年8月至2011年1月在新加坡南洋理工大学化学与生物化学系进行博士后研究。2011年6月入职西南民族大学，从事不对称合成与催化以及民族药物活性成分构建等研究工作。独立工作后在Chem. Commun., J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem.等国际核心期刊发表SCI论文15篇。
前沿科研成果
β,γ-不饱和-α-酮酸酯与邻巯基苯甲醛的双并环反应
β,γ-不饱和-α-酮酸酯是一类高活性的Michael反应受体，其拥有密集的反应位点，在Michael反应引发的串联反应中扮演着非常活跃的角色，化学家利用涉及β,γ-不饱和-α-酮酸酯的串联反应成功构建了一系列结构重要的环状化合物（图2）。目前建立的串联反应主要通过三种方式构建环状化合物：①β,γ-不饱和-α-酮酸酯作为双亲电试剂与双亲核试剂发生[3 + x]形式的环加成反应（mode A）（Org. Lett. 2019, 21, 1632-1636）；②β,γ-不饱和-α-酮酸酯作为亲电-亲核两亲试剂与另一种两亲试剂发生[4 + x]形式的环加成反应（mode B）（Org. Lett. 2019, 21, 5438-5442）；③β,γ不饱和-α-酮酸酯作为亲电-亲核两亲试剂与另一种两亲试剂发生[2 + x]形式的环加成反应（mode C）（Org. Lett. 2017, 19, 3331-3334）。
图 2. β,γ-不饱和-α-酮酸酯参与的串联反应及反应设计
（来源：J. Org. Chem.）
通过总结目前的研究工作作者发现，尽管β,γ-不饱和-α-酮酸酯拥有密集的反应位点，上述方法却只利用了两个反应位点去构建一个单环，因此其合成潜力还未被充分开发。作者设想，邻巯基苯甲醛羰基中的氧原子是一个潜在的亲核位点，在与β,γ-不饱和-α-酮酸酯发生Michael/Aldol串联反应后，能够进一步进攻酮酸酯中的酯羰基发生内脂化而再构建一个环，从而以双并环的方式得到并三环类化合物（图2）。
作者的设计思想在最初的实验中即得到验证，在双功能硫脲C1的催化下，Michael/Aldol/内脂化串联反应经过24小时即以中等产率和中等对映选择性获得目标化合物3aa（图3，entry 1）。随后作者对反应条件进行了优化，发现在奎宁衍生的双功能方酰胺C5催化下，串联反应于室温下在1,4-二氧六环中反应24小时后，以几乎定量的产率和90%的光学纯度得到并三环产物（图3，entry 11）。同时，该串联反应表现出高度的非对映选择性，专一地得到产物3aa。
图3. 反应条件优化
（来源：J. Org. Chem.）
在确定最佳反应条件后，作者对串联反应的底物适应范围进行了考察。该串联反应表现出较好的底物兼容性，芳基、杂环、烷基和烯基取代的β,γ-不饱和-α-酮酸甲酯都能够顺利参与反应（图4）。除化合物2n外，其它甲酯参与的转化均表现出高度的非对映选择性，专一性地转化为并三环产物。反应受酮酸酯的电子效应影响较小，给电子和吸电子基团取代的酮酸甲酯都以较高的分离收率和>90%的对映选择性转化为目标产物（图4，entry 9、10与entry 1-8）。另一方面，反应对立体效应也不太敏感，邻位取代的酮酸酯（2c和2g）与对位和间位取代的酮酸酯一样，都是合适的反应组分（图4，entry 3、7）。除甲酯和乙酯外，β,γ-不饱和-α-酮酸苄酯也能够被反应体系兼容，但是异丙酯参与的串联反应表现出较低的对映选择性（图4，entry 18）。
图4. 底物适应范围一
（来源：J. Org. Chem.）
作者通过进一步的研究表明，取代的邻巯基苯甲醛也是合适的反应底物，吸电子和给电子基团取代的原料1b-1d以81-96%的对映选择性和专一的非对映选择性转化为并三环化合物（图5）。需要注意的是，大部分取代的邻巯基苯甲醛比未取代的类似物反应活性略低，延长反应时间至48小时后才能以合成上有用的产率完成转化。
图5. 底物适应范围二
（来源：J. Org. Chem.）
随后，作者对获得的并三环化合物进行了衍生，发现可以通过选择不同的催化剂和准确控制氧化剂的量选择性地将串联反应的产物氧化为相应的亚砜和砜（图6）。
图6. 产物衍生化
（来源：J. Org. Chem.）
最后，作者对反应机理进行了探索，并且提出了反应可能的过渡态。作者在反应时间较短时能够分离出只发生一次环化的产物苯并噻喃6，并在此基础上提出了Michael加成—Aldol反应—内酯化—异构化的反应历程。
图7. 可能的反应历程和过渡态
总结：李雪锋课题组发展了一种双并环策略，充分利用β,γ-不饱和-α-酮酸酯和邻巯基苯甲醛的反应位点，以35-99%的分离收率高立体选择性地构建了一系列不同类型的苯并噻喃3,4-并环化合物，为多环化合物的构建提供了一种新的思路。
该研究成果近期发表于The Journal of Organic Chemistry（J. Org. Chem. 2021, DOI: 10.1021/acs.joc.0c02878），西南民族大学2017级硕士研究生莫译然和2019级硕士研究生张学环为论文的共同第一作者，硕士研究生姚永祺和段聪也做出了重要贡献，李雪锋教授为文章的通讯作者。该工作得到了国家民委人才计划和四川省科技厅应用基础项目的支持。