【案例】色瑞替尼新辅助治疗克唑替尼耐药有奇效：完全缓解！

色瑞替尼是一种口服的小分子间变性淋巴瘤激酶（ALK-TKI）第二代抑制剂，克服了对克唑替尼的获得性耐药，有报道称其疗效优于克唑替尼。目前，尚无关于色瑞替尼新辅助治疗克唑替尼耐药的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的报道。
新辅助治疗
这是针对恶性肿瘤的一种辅助治疗方法，主要指的是手术前的一些治疗方法，一般情况下，包括手术前放疗、化疗和介入治疗等，这些技术更新比较快，是目前发现的比较好的治疗方法，所以称为新辅助治疗。新辅助治疗方法可以使肿瘤明显的缩小，抑制肿瘤细胞的繁殖和转移，让患者的临床症状得到一定的改善，能够更好的接受手术治疗。
2021年6月9日，《Thoracic Cancer》期刊报告了一例克唑替尼复发的 IIIB 期 NSCLC女性患者，该患者接受新辅助色瑞替尼治疗并随后手术切除，获得病理完全缓解。
案例分析
一名50岁女性于2018年10月26日表现为癌胚抗原（CEA）异常增高（19.41 ng/ml），既往无吸烟史或其他肿瘤史。
增强胸部计算机断层扫描（CT）和18F-FDG-正电子发射断层扫描（PET）均示右下叶基部一4.4×4.1 cm肺结节（标准摄取值的最大值为10.5），纵隔、右肺门、右锁骨上淋巴结增大（标准摄取值的最大值为4.9）。活检显示为T2bN3M0期（IIIB）肺腺癌。

图注：18F-FDG-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）示右下叶基部一肺结节，大小约4.4 × 4.1 cm (SUVmax 10.5) (a - d)，纵隔、右肺门、右锁骨上淋巴结肿大(SUVmax4.9) (e-h)。

采用定量聚合酶链反应（PCR）、荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC）检测已知靶癌基因的突变状态，发现ALK重排阳性，但未发现EGFR/KRAS/BRAF突变。
考虑到需要的大辐射场和毒性，患者被认为无法耐受同步放化疗。因此，2018年12月4日给予克唑替尼（250 mg，每日2次）作为初始治疗。最佳的疗效应答为部分缓解（PR），肺结节缩小54%（2.0×1.9 cm），右侧锁骨上淋巴结完全消失。
然而，患者在服用克唑替尼6个月后出现进展，肺结节增大。由于患者拒绝进一步活检，无法对ALK状态进行重新评估。

图注：克唑替尼进展后对色瑞替尼的放射学反应。靶向治疗后增强胸部CT改变。(a)克唑替尼治疗1个月后，肺结节明显缩小(2.6×1.9 cm)。(b)根据实体肿瘤反应评价标准，连续成像显示部分放射反应(RECIST 1.1)。(c)首次诊断19个月后，一个扩大的肺结节(3.1×2.6 cm)表明疾病进展，改用色瑞替尼治疗。(d) 8周和(e) 16周治疗后的反应。

随后给予色瑞替尼（450 mg，每日一次，随餐，28天一个周期），观察到快速的放射反应。PET-CT示右下叶后基底段一不规则斑片状结节影（标准摄取值的最大值为1.3），右肺门和纵隔数个淋巴结（2R&4R）。经色瑞替尼治疗4个月后，最大短径约0.8 cm，标准摄取值的最大值为为2.0，这些结果支持临床从IIIB（N3）降期到IIIA（N2）。
经过胸外科医生的重新评估，患者愿意接受手术。在接受了4个周期的色瑞替尼治疗后，她进行了右下叶切除术和肺门和纵隔淋巴结清扫。术后标本病理复查，灶性纤维增生、钙化伴慢性炎性细胞浸润、大量泡沫细胞聚集，无存活肿瘤细胞，符合病理完全缓解（pCR）。血清CEA水平为1.3 ng/ml。
患者继续接受色瑞替尼治疗，术后12个月随访PET-CT未见局部复发和远处转移。

图注：色瑞替尼治疗后病理完全缓解和18F-FDG-正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）。病理切片活检(苏木精和伊红染色，原始放大:×20为所有)显示局部纤维组织增生和局灶钙化伴慢性炎症细胞浸润(a)和大量泡沫细胞聚集，无任何肿瘤征象(b-d)，提示喜瑞替尼治疗后病理完全缓解。PET未检测到复发或转移(e)。

结论
本案例的结果表明，靶向药物的新辅助治疗可能为局部晚期ALK阳性NSCLC患者提供切除和延长无病生存期（DFS）的机会。
这是第一例在新辅助治疗中使用色瑞替尼治疗的克唑替尼耐药患者显示出良好的肿瘤降期，这凸显了评估新辅助色瑞替尼作为主要药物的有效性和安全性的必要性，因为它可以克服克唑替尼引起的耐药性。

肺癌十五基因包含：egfr、alk、braf、kras、met、mek、ret、ros1、pick3ca、tp53、her2、ntrk、fgfr1、bim、ugt1ka*28等肺癌最常见的靶点，这些靶点大部分有获批药物或在研药物可供选择或参考。

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参考来源：
https://onlinelibrary.wiley.com

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