类风湿关节炎的生物学标志（三）

一，其他可能有用的生物标志物

除了类风湿因子、抗瓜氨酸肽抗体外，还有一系列的可能有帮助的生物标志物。

  • 14-3-3eta
  • 抗 p68(BiP) 抗体
  • 抗 RA33 抗体
  • Gal 0 糖型 IgG
  • 抗 α-烯醇酶抗体
  • 抗葡萄糖磷酸异构酶抗体
  • 抗铁蛋白抗体
  • PADI4 抗体
在这里简单介绍一些较为重要的血清标志物。
1，血清 14-3-3eta
在诊断类风湿关节炎病人时，血清 14-3-3eta 的整体敏感性是 77%，特异性是 93%。针对早期类风湿关节炎病人来说：它的敏感性是 64%，特异性是 93%。
如联合类风湿因子，抗瓜氨酸肽抗体做检验，诊断早期类风湿关节炎的敏感性似乎会增加。但这个结论还待更多研究确定。
2，抗 p68(BiP) 抗体
一项 400 例类风湿关节炎，200 例其他风湿病人，以及 200 例健康者的对照研究里；抗 p68(BiP) 抗体在敏感性是 63%。这个数据并不够理想。
但是 200 例健康者中没有一个有抗体阳性，而 200 例其他风湿病人里只有 7% 是阳性。这数据还是比较理想的。
只是，我们还需要更多研究来探讨该抗体的价值。
3，抗 RA33 抗体
抗 RA33 抗体是一个很独特的抗体。在混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮患者群里，如果有明显的关节炎，那抗 RA33 抗体往往是阳性的。
对于脊柱关节炎，银屑病关节炎病人，该抗体通常是阴性。
而且该抗体似乎在健康人身上很少是阳性的。而对那些早期慢性关节炎却难以诊断时，其预测类风湿关节炎的能力很强（3 年内），几乎可以到 100%。
但是，目前的研究人群不够广泛，还需要更多研究佐证。
4，Gal 0 糖型 IgG
一个小规模的研究里，Gal 0  的 IgG 联合 RF 状态检测的敏感性为 90%，特异性为 95%。这个数据是比较理想的。但该研究的历史久远，当时尚未有抗瓜氨酸肽抗体广泛运用。因此，其价值其实还待进一步确定。
血清标志物检验可能有助于 RA 的诊断
二，如何看待抗体检验的价值？
目前最经典的类风湿因子（RF）、抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）的检验很有帮助。
比如，当 RF 数值是正常上限的 3 倍以上时，诊断类风湿关节炎的特异性很高。即便不是类风湿关节炎，也肯定会是干燥综合征、冷球蛋白血症等一类风湿病。
ACPA 的特异性也很理想。健康人群里，该抗体的阳性率很低。如没有明显的关节症状，该抗体也可提示慢性肺病等可能性。
但是，仍存在一些问题。
1，疑似类风湿关节炎，RF 和 ACPA 却是阴性，怎么办？
医生应该更仔细的了解病人的症状特征，体征等。对于风湿科专科医生来说，需要鉴别的疾病谱需要足够广泛。
  • 骨关节炎、腕管综合征或肌腱病
  • 银屑病关节炎、风湿性多肌痛
  • 焦磷酸盐沉积症
  • 炎症性肠病
  • 甲病毒关节病
  • 自身免疫性肝病的关节问题、红斑狼疮、皮肌炎等
实际上，当一个人主诉很经典的类风湿关节炎症状，那么他即便不是类风湿关节炎，也很可能存在其他相对严重的慢性关节病。
在这里尤其要提醒小心焦磷酸盐沉积症、甲病毒关节病。笔者已经注意到很多风湿专科医生也容易漏诊这两个疾病。
RF、ACPA 的特异性很好；但他们的敏感性不够好。这就意味着有相当多的，两抗体阴性的类风湿关节炎病人。他们或许在发病初是抗体阴性，甚至一定比率始终是抗体阴性。
此时，如排除了其他疾病引发，那么血清 14-3-3eta、抗 p68(BiP) 抗体、抗 RA33 抗体、Gal 0 糖型 IgG 等可能是有帮助的。
没有经典抗体阳性，就要否定诊断吗？
2，当抗体阳性，却没有经典症状时？
在中国，很多单位提供无限制的体检。很多医生也认为，检验，检查做得多总是没有问题的。
但这样做就带来一个问题：病人并无经典类风湿关节炎症状，甚至没有关节症状，却有 RF 阳性，ACPA 阳性。这该如何向病人解释？
尽管 RF、ACPA 的滴度越高，越可能预测一个人未来成为类风湿关节炎。但是，高滴度阳性是很罕见的。多数体检所见的无症状者是边缘阳性。这就让风湿科医生陷入两难。
首先，我们一定要理解大多数 RF、ACPA 阳性者是没有疾病的。
尽管 ACPA 的特异性很好，甚至可以到 98%，即假阳性率只有 2%。
然而健康者的人数是庞大的。这就注定了全民筛查时，绝大多数的 ACPA 阳性者是健康人。
其次，我们也要想到那些带来阳性的其他疾病。比如，活动性肺结核，COPD 病人等都容易有 ACPA 阳性。我们要仔细询问病人的症状、体征。找找是否为其他疾病所致的 ACPA 阳性。
当然，我们还要思考一个伦理学问题：抗体阳性哪怕成功的预测出他在未来转变为类风湿关节炎，作为医生，我们今天就要给他治疗吗？
至今为止，尚未有对无症状者的预防性治疗而能阻止病情进展的研究。已有的早期关节炎研究，也只是发现：甲氨蝶呤可以阻止「慢性未定型关节炎」病人转变为类风湿关节炎。
在今天普遍推行 2010 年新的类风湿关节炎分类标准时，已经很少有「慢性关节炎」且抗体阳性者不被诊断为类风湿关节炎。
因此，风湿科医生切勿对「无症状的单纯血清抗体阳性者」下类风湿关节炎的诊断。
简而言之，我们诊断类风湿关节炎依靠的是症状、体征等病史。而不是依靠检验、检查。
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