高龄孕产妇子痫前期有何特点？妇产科医生面临着哪些处理难点？
国内将孕妇预产期时的年龄≥35岁定义为高龄孕妇，属高危产科范畴[1]。与全球性生育年龄推迟具有一致性，中国作为新兴经济体国家的代表，育龄妇女的平均生育年龄也在推迟，≥35岁的生育率由1998年的7.37%上升至2015年的10.1%[2]。并且随着调整人口结构即“二孩政策”的全面实施，结合高离婚率、高再婚率等因素，高龄孕产妇大幅涌现，并发子痫前期的高龄孕产妇亦随之增多。子痫前期属于妊娠期特有疾病，发生率高达2.5%～8.0%，是发展中国家孕产妇和围产儿死亡的主要原因[1,3]。子痫前期的主要高危因素包括：子痫前期家族史、低龄或高龄、高体质指数（body mass index, BMI）、初次妊娠、妊娠合并慢性高血压、慢性肾炎、妊娠剧吐、营养不良、妊娠合并糖尿病、贫血和妊娠时季节等，其中高龄是一项独立高危因素[1,4]。同时，伴随年龄增加而增加的体质指数和罹患内科疾病的风险与高龄孕产妇子痫前期增加亦相关[5]。
高龄孕产妇发生子痫前期的高危因素
随着年龄的增长，与生育相关的机体状况呈下降趋势，妊娠期和分娩期合并症、并发症明显增多。BMI亦与年龄成正相关，并且随着BMI值升高单胎孕妇妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等患病率明显上升。高龄妇女合并糖尿病的发生率为2%；既往妇科手术史者发生率为25%；子宫肌瘤的发病率是适龄妇女的5.2倍；高龄初产妇慢性高血压的发病率是适龄初产妇的6倍，高龄经产妇慢性高血压是适龄经产妇的10倍[5]。这些合并症不仅成为高龄孕产妇发生子痫前期的高危因素，也使子痫前期的诊治变得更为复杂。
高龄孕产妇并发子痫前期的特点
1
子痫前期发病率升高
研究显示，子痫前期的发病率及发生风险在各年龄阶段呈“U”型分布，25～29岁年龄段发生风险最低；＜20岁年龄段发生风险高于20～34岁年龄段，但低于≥35岁年龄段；其中≥40岁的超高年龄段发生风险最高[2]。Gilbert等[6]研究显示，高龄初产妇发生子痫前期较适龄初产妇升高60%；高龄经产妇子痫前期较适龄经产妇上升2倍，年龄大的女性罹患慢性高血压的几率增高，发展为慢性高血压合并子痫前期的风险更高。
2
子痫前期病情复杂且程度严重
高龄孕产妇并发子痫前期易发生产后出血或严重产后出血[7]。患者由于肾脏功能受损、组织间隙水潴留、血管弹性差、血管痉挛、局部组织缺血缺氧导致子宫平滑肌收缩功能受影响，解痉、镇静和降压药物的使用导致不同程度的子宫平滑肌松弛，钙的负平衡导致子宫平滑肌对缩宫素的敏感性降低；另外高龄孕妇本身易发生胎盘异常（如前置胎盘、胎盘植入和胎盘早剥），研究表明年龄每增长1岁前置胎盘危险性增加12%[8]；有剖宫产史的孕妇发生胎盘植入的几率是无剖宫产史者的35倍[9]；高龄经产妇发生胎盘早剥的风险较适龄经产妇更高，这些因素都增加了严重产后出血的风险。高龄子痫前期患者患病和治疗期间，尤其是液体出入量失衡时，更易发生腹腔筋膜室综合征（abdominal compartment syndrome, ACS），引起循环系统、呼吸系统、泌尿系统和消化系统功能障碍，甚至多器官功能衰竭[10]。高龄、多产者并发重度子痫前期时肝脏破裂风险增大，发生率为1.8%[7,11]。高龄慢性高血压孕产妇更易发生子痫前期，尤其是早发型子痫前期风险增高。约20%潜在的慢性肾脏疾病的首发临床表现就是子痫前期，妊娠期脂肪肝、系统性红斑狼疮等合并症均有子痫前期表现，这些都增加了子痫前期诊治的复杂性。
3
母婴不良妊娠结局增多
于母亲而言，晚期流产率、剖宫产率、阴道分娩助产率较适龄妊娠者均有明显增高[3]。妊娠期血液高凝状态、超重肥胖、既往基础疾病、子痫前期以及产后活动少等因素的共同影响使下肢静脉血栓风险增加，从而增加了肺栓塞和其他脏器栓塞的风险[8]。既往有手术史者剖宫产率明显增加；多次盆腹腔操作导致盆腹腔粘连加重，术后胃肠功能恢复慢，肠梗阻风险增加，远期慢性下腹痛等手术并发症增加[12]。
于围产儿而言，死胎、死产、早产、极低出生体重儿的发生率明显增加[1]。子痫前期孕妇经积极治疗，母胎状况无改善或病情持续进展者，终止妊娠是唯一有效的治疗措施[1]，结合高龄孕产妇基础疾病，医源性引产率明显上升，一定程度上增加了早产儿、低出生体重儿和死胎死产的发生率。研究显示，由此所引起的胎儿死亡率上升35%，其中以＞45岁、分娩孕周＜32周者为著，而且高龄初产妇中早产和低出生体重儿较适龄初产妇更为常见[13]。
高龄妊娠并发子痫前期的处理
及处理难点
1
高龄妊娠并发子痫前期的预测、预防及诊断
对于子痫前期的预测已从传统的妊娠中期舒张压测定、平均动脉压测定、翻身实验、24 h动态血压及血液流变学监测发展至子宫动脉血流指数、血管内皮生长因子、可溶性血管内皮生长因子受体-1及胎盘生长因子联合检测和妊娠早期血清胎盘蛋白-13的测定[14]。近年来，随着基因组研究的发展，印记基因已用于子痫前期的预测，目前Rigourd等[15]的研究已基本确立10q22区的STOX1基因与子痫前期发病存在重要相关性。但是，至今理想的子痫前期预测实验仍未被发现，子痫前期的早发现、早防治也变得极其有限，适龄妊娠子痫前期如此，高龄妊娠子痫前期亦是如此。子痫前期预测的目的是为了早期临床预防和干预，但是既往的经验性预防（如孕期低盐饮食、补充钙剂、维生素E、维生素C等）用于降低子痫前期的发生率证据不足，低分子肝素、抗氧化剂、调脂以及饮食、运动等也有待进一步探讨[16]。子痫前期预测及预防方法的不确定性，与子痫前期病因至今未明有直接关系。目前被多数学者支持的是孕期小剂量阿司匹林的使用，研究发现对于既往早发型子痫前期病史者，尤其是伴有不良妊娠结局者、糖尿病者、慢性高血压者、肾脏疾病者及自身免疫性疾病者,预防性使用小剂量阿司匹林可使子痫前期发生风险降低2%～5%，早产发生风险降低2%～4%，胎儿生长受限发生风险降低1%～5%[17]。
高龄孕产妇易发生子痫前期，更易出现慢性合并症与子痫前期并存的情况，孕期密切、正规的产前检查是目前高龄孕产妇子痫前期及早发现和及早干预的唯一有效手段。在子痫前期风险的特征判断中，需要结合高龄孕产妇自身特点、已患有的相关基础疾病等开展个体化、有针对性的检验和测量。同时对存在和（或）单独存在高血压、蛋白尿、水肿的孕妇，既要考虑原发病因素，也要注意子痫前期的发生。在确诊子痫前期之前首先要确定高血压等症状是否是原发病的病变引起。
2
高龄妊娠并发子痫前期的治疗
预防抽搐
硫酸镁主要用于预防重度子痫前期孕妇发生子痫和抽搐复发。对于并发轻度子痫前期的高龄孕产妇除常规处理外，无需常规进行硫酸镁治疗。但是对于高龄并发重度子痫前期尤其是早发型子痫前期，在期待治疗过程中依据具体病情可间歇性启动硫酸镁治疗，即硫酸镁使用过程中密切监测病情，若患者无抽搐可能，可在使用3～7 d后停用，发现病情进展再随时启用[1,18]。麻醉诱导、分娩压力等可能降低子痫发作阈值，阴道分娩过程中和手术中的硫酸镁停用会降低母体血镁浓度而增加产后子痫的危险，故产时应继续使用硫酸镁。一般情况下产后继续使用24～48 h。但对于可能出现产后迟发子痫前期-子痫患者，应根据病情酌情延长硫酸镁使用时间[1,18]。无论是预防还是治疗子痫，硫酸镁应用过程中均强调负荷剂量与维持剂量的配合使用，以保证有效血镁浓度。高龄患者使用过程中要注意肾功能情况，防止镁离子蓄积，同时注意个体药物敏感性差异，以最佳方案治疗每个患者。
有指征的降压、利尿和镇静
对于高龄孕产妇并发子痫前期的降压、利尿、镇静指征和方法同子痫前期常规治疗。但是高龄孕妇并发慢性高血压者比例升高，孕前口服降压药者比例也增加，这些慢性高血压患者并发子痫前期后其降压药的种类选择和服用剂量可能发生变化。药物的选择仍以肾上腺素受体阻滞药、钙离子拮抗剂和血管扩张剂为主，禁用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB）类药物，也不能使用利尿剂和硫酸镁降压。当一种降压药物治疗无效时，可选用作用机制不同的两种或三种药物联合使用，剂量根据血压控制情况酌情调整。慢性高血压并发子痫前期患者血压控制最低标准也不能全部按照常规标准130/80 mmHg，要依据其原发高血压严重程度和孕前血压控制水平来综合考虑，适当提高血压控制低限[19]，以避免因血压控制过低引起患者不适。
适时终止妊娠
重度子痫前期终止妊娠时机要考虑孕龄和母胎病情。在我国，妊娠不足24周者直接终止妊娠；24～26周者可以考虑直接终止妊娠；26～28周者，根据病情严重程度、母胎情况和当地诊治能力决定是否终止妊娠；28～34周经积极治疗24～48 h后病情仍不稳定者，促胎肺成熟后终止妊娠，病情稳定者可在保证母婴安全情况下期待治疗；≥34周者直接终止妊娠。轻度子痫前期＜37周者需期待治疗，≥37周者直接终止妊娠。放弃胎儿者终止妊娠方式采用引产阴道分娩；≥26周要求积极治疗新生儿者，首先考虑阴道分娩可能，根据病情严重程度、宫颈条件、胎儿孕周放宽剖宫产指征，病情严重、宫颈条件差、孕周小者以剖宫产分娩为宜。大部分高龄孕产妇对本次妊娠都极其珍视，常有“愿意承担风险，坚决继续妊娠”的意愿，这为我们对小孕周子痫前期患者进行期待治疗提供了动力，但要注意的是子痫前期的病情是瞬息万变的，很多严重的并发症就发生在医务人员的犹豫期间和不经意之间，因此在子痫前期终止妊娠时机问题上我们既要重视患者的要求，更要把握原则，不要因一时的犹豫而导致严重后果。
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高龄妊娠并发子痫前期产褥期管理
子痫前期患者产后3～6 d内是产褥期血压高峰期，高血压、蛋白尿等症状可仍然持续甚至加剧，产后子痫、HELLP综合征的肝包膜下血肿或肝破裂仍有可能发生[20]。高龄妊娠子痫前期产后病情可能更重、持续时间更长。故产褥期管理除常规措施，应每天监测血压及尿蛋白；对于早发型子痫前期经历期待治疗者或病情较为严重者，应酌情延长硫酸镁的使用时间；重度子痫前期及剖宫产术后患者应注意预防血栓形成及栓塞；血压持续增高者应继续降压治疗；合并肾功能损害者要预防急性肾衰和急性肺水肿的发生；伴有重要脏器损伤者应在各器官功能恢复正常后方可出院[1]。
4
高龄妊娠并发子痫前期的远期预后
妊娠期高血压和子痫前期患者的肾功能损伤，使罹患妊娠期高血压疾病的女性较正常妊娠女性远期慢性肾病发生率明显增加，发病时间提前。妊娠期慢性高血压、子痫前期以及正常人群的远期慢性肾病发病率分别为7.5%、5.2%和3.9%[21]。重度子痫前期作为远期心血管功能损害的独立危险因素，使罹患子痫前期的孕产妇远期缺血性心脏病、血栓形成倾向、中风等疾病的发病风险升高2倍，早发型重度子痫前期孕产妇更为严重，是正常妊娠妇女的4～8倍[21]。虽然2011年美国心脏病学会在关于女性心脏病防治指南中已明确将子痫前期病史列为女性心血管疾病的危险因素，但在我国相关告知与宣传还远远不够，子痫前期患者的远期保健意识薄弱、自我健康管理不足，这很可能会导致远期脏器损害发现晚、处理晚、救治难的结果。高龄妊娠妇女慢性高血压和子痫前期的发病率增高，使这一人群心、脑、肾和栓塞性疾病的远期发病风险显著提高，对其可能罹患的远期并发症充分告知非常重要。
发病率较高、风险较大、预后相对较差是高龄孕产妇并发子痫前期的主要特点，高龄所导致的孕产妇机体条件下降和合并症增加是导致高龄妊娠子痫前期特点的根源。在该疾病的监测、诊断、治疗和评估中，我们应该把高龄、自身合并症和子痫前期视为一个相互影响共同作用的整体综合考虑，强调个体化治疗。对该疾病可能带来的远期并发症予以充分告知，为尽可能减少其远期并发症所带来的危害做出努力。