MET基因有异常应该怎么治？听听意大利专家怎么说
MET基因异常（突变或扩增）是明确的肿瘤驱动因素，目前已经有不少针对MET的靶向药进入临床，也有药物获批上市，今年ASCO年会，意大利帕多瓦大学，威尼托肿瘤研究所·肿瘤内科2部主任Giulia Pasello就MET靶向治疗策略进行了探讨，提出MET靶向治疗应前移至一线，初治应使用疗效较高的IB型抑制剂，耐药后应通过NGS检测耐药机制指导治疗。
肿瘤驱动基因MET
驱动非小细胞肺癌发展的MET基因异常主要为MET 14外显子跳跃突变（3%）和MET基因扩增（2%），这两种基因异常有可能同时出现。针对MET的小分子抑制剂分为I、II、III型，目前在美国、日本获批上市的特泊替尼、卡马替尼以及我国即将上市的赛沃替尼均属于Ib型抑制剂，适应症均为晚期MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌。
图一 MET基因异常以及MET抑制剂
MET靶向药先用还是后用？
目前新版NCCN指南中MET 14外显子跳跃突变的一线治疗是优先推荐靶向治疗，为什么呢？
图二 NCCN 2021第4版有关MET 14外显子跳跃突变的治疗路径
首先MET基因异常相比其他驱动基因异常如EGFR、ALK等有更多共突变，而接受过抗肿瘤治疗的肿瘤会累积更多共突变，这些共突变可能会影响后续治疗的疗效。此外每一线的治疗失败都会有一部分患者无法接受后续治疗，因此如果将靶向治疗置于后线，则意味更少患者可以接受靶向治疗，而患者的肿瘤更难治疗。
图三 MET基因异常相比其他驱动基因异常有更多共突变
除了考虑MET基因异常本身的特点外，也要考虑脑转移对患者生存和生活质量的影响，我们知道脑部是棘手的转移部位，而非小细胞肺癌是属于脑转移高发的肿瘤，确诊的晚期患者中15%存在脑转移，随着时间推移，确诊后3年的患者脑转移发生率达到40%。因此一线治疗应用中枢神经系统（CNS）活性较高的靶向药有利于延缓脑转发生，延缓患者生活质量恶化，有利于延长患者生存期。
图四 非小细胞肺癌随着时间推移的脑转发生率
从目前临床数据看，I型抑制剂一线治疗MET扩增的客观缓解率（ORR）总体上高于二线治疗，而卡马替尼、特泊替尼都有较高的CNS活性。
图五 I型MET抑制剂疗效数据汇总
还有重要的一点是对比其他的一线治疗方案，靶向治疗的疗效也更高。目前研究数据显示免疫治疗对MET 外显子14跳跃突变的疗效很差，缓解率17%，中位无进展生存期（PFS）1.9-3.4个月，而真实世界标准疗法，如化疗，免疫治疗等的中位PFS为6.1个月，而MET靶向治疗的缓解率在50%左右，中位PFS在8个月左右。
综上，MET一线靶向治疗更有可能为患者带来生存获益。
图六 免疫治疗，化疗一线治疗MET 14外显子跳跃突变疗效较靶向治疗低
MET检测困难
我们现在已经有了MET靶向药物，但一些技术上的原因让MET检测存在困难，检测不出MET基因异常，一线MET靶向治疗自然无从谈起。
对于MET 14外显子跳跃突变，DNA或RNA的NGS、RT-PCR、桑格测序法均可检测，NGS因为只需相对少的样本即可检测大量基因而应用越来越多，但基于DNA的NGS检测MET 14外显子跳跃突变存在假阴性率较高的问题，补充基于RNA的NGS有助发现更多MET 14外显子跳跃突变患者。
对于MET扩增，NGS和FISH均可检测，但最佳基因拷贝数的截取值未有共识，不同的研究标准不一。此外液体活检MET扩增的敏感性和特异性也有待提高。
图七 MET基因异常检测方法以及检测Panel
MET靶向药如何排兵布阵？
我们现在已经有了好几种的MET靶向药，这使MET靶向药的序贯治疗成为可能，而且已经有了不少成功案例，如一例MET 14外显子跳跃突变患者接受Glesatinib治疗，PFS为5.5个月，继发MET 14外显子突变等位基因的扩增，后续接受克唑替尼治疗，结果PFS达10.3个月。
此外我们知道了不少MET靶向药的耐药机制，包括原发共突变导致耐药，继发MET基因的二次突变，继发其他的基因异常，我们也知道不同的MET靶向药对不同的MET二次突变疗效不同，这就为我们精准安排靶向药治疗次序提供了基础。不过目前依然缺乏不同药物序贯治疗临床数据，无法回答哪个药先用，哪个药后用比较好的问题。好在ALK融合的靶向治疗或许可以为MET提供借鉴。
图八 MET靶向药耐药机制，序贯治疗案例
图九 不同MET靶向药的继发耐药机制，35%为MET基因二次突变，45%为其他基因异常
ALK靶向治疗耐药机制的研究提示，ALK抑制效力越高的ALK靶向药耐药后ALK二次突变的概率越高，越需要精准治疗，而NGS使根据ALK二次突变精准选择对应靶向药成为可能，目前正在进行根据耐药后ALK二次突变选择后续ALK靶向药的临床研究，期待有积极的结果。
图十 不同ALK靶向药耐药后ALK二次突变的概率，可见强力的新一代ALK靶向药耐药后二次突变概率在50%以上，超过一代的克唑替尼。
总结
目前的证据支持MET靶向治疗用于MET 14外显子跳跃突变和扩增患者一线治疗，但仍需更长随访确定CNS活性，以及需要更多MET扩增靶向治疗的数据。
MET 外显子14跳跃突变检测需要注意选择NGS panel，基于RNA的NGS有助减少假阴性。
MET扩增仍需确定最佳的分子检测方法和检测标准。
MET靶向药的排兵布阵需依据原发的共突变以及继发的耐药机制，这都有赖于NGS检测和液体活检。
图十一 MET靶向治疗总结
参考资料：
Giulia Pasello. MET in NSCLC: Are We Finally Meeting the Mark?