恶性肿瘤营养不良的特征 / 四六文摘

营养不良是恶性肿瘤患者最常见的合并症。为准确了解我国肿瘤患者营养不良发病情况，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会发起了“常见恶性肿瘤营养状态与临床结局相关性研究（Investigation on Nutrition Status and ins Clinical Outcome of Common Cancers，INSCOC）”，采用患者主观整体评估（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）作为营养不良的诊断工具，调查全国102家三等甲级医院23904例住院肿瘤患者，发现轻度、中度、重度营养不良发生率分别为21.6%、31.3%、26.5%，总发生率高达79.4%【1】。国内有学者采用主观整体评估（subjective global assessment，SGA ）调查某家医院普通外科4012例住院患者，发现总体营养不良的发生率为38.8%，其中恶性肿瘤患者的营养不良发生率为64.5%，良性疾病患者的营养不良发生率为22.4%【2】。以单个疾病而言，胰腺癌、食管癌、胃癌及肺癌是营养不良发生率最高的4种疾病；以临床科室而言，肿瘤病房是医院内营养不良发生率最高的地方。

2.静息能量消耗升高

静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）是机体在休息状态下24h消耗的能量总和，单位为kcal或kcal（kg体重·d）或kcal/（kg去脂体重·d）【3】。检测方法有测定法及计算法两种【4】，测定法有量热计（calorimeter）直接测量法和代谢车间接测热法（metabolic cart indirect calorimetry）两种，其中以后者常用；计算法有多种公式，其中以 Harris-Benedict公式（1919年）【5】、Shizgal-Rosa公式（1984年）【6】及The Mifflin-St Jeor公式（1990年）【7】最为常用。根据Boothby W和 Sandiford I的文献报告【8】，测得REE/计算REE比值在 90%~110%为正常，＞110%为高代谢，＜90%为低代谢。

肿瘤患者的代谢异常，使机体耗损（wasting）增加，改变了患者的膳食摄入和REE，而且互为因果。尽管不同肿瘤、同一肿瘤不同阶段的能量消耗不尽相同，但在整体上，恶性肿瘤患者的REE平均升高10%。REE升高增加了患者的能量需求，然而由于肿瘤患者REE与摄食量之间的反馈调节机制被破坏，使其摄食量实际上并未相应增加，或者说没有增加到应有水平，从而导致显著的能量负平衡。Vazeille C等【3】观察390例肿瘤患者抗肿瘤治疗前的REE，发现49%患者REE升高，30%患者REE正常，21%患者 REE降低，这3类患者的每天平均能量摄入却无显著差异。REE升高患者能量负平衡、体重丢失更加显著，体力更差，C反应蛋白（C reactive protein，CRP）更高，生存时间更短，见图 1。Jouinot A等【9】观察277例进展期肿瘤患者，发现51%患者 REE升高，29%患者REE正常，20%患者REE降低，REE升高是预测抗肿瘤治疗早期急性限制性毒性（early acute limiting toxicities，ELT）的最敏感参数。Barber MD等【10】比较了胰腺癌患者与健康志愿者的REE，尽管两组总REE没有显著差异，但由于胰腺癌患者的体重显著低于志愿者，经体重、瘦体组织或体细胞群矫正后，胰腺癌患者的REE显著高于志愿。Macfie J 等【11】直接测定了良性择期小手术、无转移且可以切除的及有远处转移的消化道肿瘤3组患者的REE，分别为（1261±269）kcal/d、（1317±310）kcal/d及（1384±299）kcal/d，与良性择期小手术患者相比，有远处转移的消化道肿瘤患者的REE显著升高。

3.持续的生理、心理应激静息能量消耗升高

与良性疾病不同，恶性肿瘤诊断本身、伴随症状，抗肿瘤治疗及其不良反应无论对患者的生理、心理都是巨大的创伤和应激【12-14】，精神折磨或情感苦闷是肿瘤患者的第六生命体征【15】。

恶性肿瘤的诊断本身对患者来说是灾难性信息，绝大多数中国人对恶性肿瘤的诊断不能接受，得知诊断后的最初情绪反应几乎都经历了怀疑、否认、恐惧、悲伤、绝望、无助和自责的过程。此外，肿瘤患者的症状如疼痛、发热，抗肿瘤治疗及其不良反应如恶心、呕吐、口腔或肠道黏膜炎，都会增加肿瘤患者的营养不良风险或直接导致营养不良。上述心理或生理应激都会反映到患者的营养上面来，患者食欲下降、摄食减少，甚至绝食，体重下降，肌肉减少。

营养不良与生理、心理应激关系密切。生理、心理应激是营养不良的重要发病因素，反过来，营养不良又导致或加重生理、心理应激，从而形成恶性循环。临床上营养不良患者的心理障碍以抑郁多见。Zhu C等【16】以营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）、PG-SGA及心理痛苦温度计分别检测肿瘤患者的营养不良风险、营养不良及心理状况，发现肿瘤患者心理障碍的发生率为39.5 %，营养诊断（NRS 2002、PG-SGA）评分与心理障碍密切正相关，评分越高，心理问题越严重。营养不良患者心理问题显著高于无营养不良患者（46.7%vs34.9%，p＜0.001）【5】。

应激相关心理社会因素（stress-related psychosocial factors，SPF）与肿瘤发生、发展及预后密切相关。Chida Y等【17】的Meta分析发现，165项研究提示SPF在健康人群中与肿瘤的高发病率有关（p=0.005），330项研究提示SPF与罹患肿瘤之后的低生存率有关（p＜0.001），53项研究提示SPF与肿瘤患者的高死亡率相关（p＜0.001）。亚组分析显示，紧张的生活经历（stressful life experiences）与肿瘤患者的不良预后及高死亡率有关，但是与肿瘤高发生率无关。易受压力的个性（stress-prone personality）、不良应对方式（unfavorable coping styles）、负性情绪反应（negative emotional responses）及不佳生活质量与肿瘤的高发生率、低生存率、高死亡率密切相关。肿瘤特异性分析显示， SPF与肺癌的高发病率有关，与乳腺癌、肺癌、头颈部癌、肝胆肿瘤、淋巴及血液系统肿瘤的低生存率有关。作者认为，虽然存在研究偏差，但仍说明SPF对肿瘤发生与生存有负性影响。

4.慢性低度不可逆炎症

肿瘤的本质是一种慢性、低度、持续、不可逆的炎性反应，炎性介质如 IL-1、 IL-6、TNF-α、INF-γ及自由基发挥重要作用，炎症是肿瘤的特征【18】。肿瘤相关性炎症可以分为肿瘤外源性症（cancer-extrinsic inflammation）和肿瘤内源性炎症（cancer-intrinsic inflammation）【19】。前者指诱发肿瘤的炎症如细菌及病毒感染、自身免疫性疾病、肥胖、酗酒、吸烟、石棉等职业暴露等，占全部肿瘤病因学的25%【20】，其特征是炎症导致突变性DNA损伤（mutagenic DNA lesions），诱发肿瘤，是肿瘤的发生因素；后者指肿瘤细胞诱导发生的炎症（cancer-elicited inflammation），可以被肿瘤发生学变异所激发，并参与肿瘤的进展，是肿瘤的发展因素。两种炎症途径交叉在一起，导致肿瘤细胞内转录因子（主要是NF-κB、STAT3、HIF-1α）激活，这些转录因子负责协调炎症介质包括细胞因子、趋化因子的产生，同时合成环氧化酶 2（cyclooxygenase 2，COX2），继而合成前列腺素；上述因素募集和激活了各种炎性细胞，包括白细胞（特别是粒系细胞）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）及髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），导致更多的炎性介质被释放，使炎性反应进一步放大，参与肿瘤本身及肿瘤相关性营养不良的发生和发展。由此可见，肿瘤相关性营养不良是一种伴随慢性炎症的营养不良，即恶液质【21】。

全身炎症激起一系列大脑介导的反应（brain-mediated response），包括发热、食欲下降和味觉厌恶（taste aversion），三者均是导致营养不良的重要原因【22】。发热和食欲下降是前列腺素依赖性的，而味觉厌恶与前列腺素无关。药理剂量的 COX2 抑制剂可减轻炎性食欲下降，而COX1抑制剂无类似效应【21】。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）【22】，细胞因子如IL-1【23】、IL-6【24】、TNF-α【25】不仅导致食欲下降，致炎细胞因子，特别是TNF-α还可以诱导泛素蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS），使肌生成抑制素（myostatin）和激活素 A（activin A）释放增多，产生直接的骨骼肌分解代谢，导致肌肉丢失【25，26】。此外，TNF-α还与糖异生增加、糖原合成减少、脂肪分解代谢增加有关【25】。

5.消耗性代谢紊乱或重编程

作为一种代谢病，恶性肿瘤物质代谢具有显著区别于正常细胞的代谢重编程【27,28】，其中最为特征的是 Warburg 效应或有氧糖酵解，导致乳酸大量产生，肿瘤组织与肝脏之间出现类似于肌肉与肝脏之间的乳酸和葡萄糖循环（cori循环），这种现象在恶液质患者更加明显。肿瘤细胞不断释放乳酸进入血循环，在肝脏进行糖异生，产生大量葡萄糖，供肿瘤细胞摄取、利用，见图2。每次cori循环糖酵解产生2个 ATP，糖异生消耗6个 ATP，实际净消耗4个ATP。据研究估测，恶性肿瘤患者Cori循环每日额外消耗能量 250~300kcal（2.4~4.7kcal/kg），相当于每天丢失机体脂肪521mg/（kg·d）、每月（30d）丢失脂肪大约0.9kg【11,29】。肿瘤糖酵解能量产生和肝脏糖异生消耗能量，增加了葡萄糖和ATP的无效消耗，葡萄糖利用效率明显下降，这是肿瘤患者消瘦的原因之一。

Edén E等【29】对8例营养不良的肿瘤患者和7例营养不良的非肿瘤患者进行了葡萄糖动力学研究，注射放射学核素标记的葡萄糖测定葡萄糖流量，并用间接热量测量法测定能量消耗；在禁食1夜后，向每位患者胃内泵入配方饮食，发现肿瘤患者在禁食时有较高的葡萄糖流量，相当于65g葡萄糖，是他们每天正常摄入葡萄糖的42%。与对照组相比，肿瘤患者至少有50%的葡萄糖流量升高是由禁食1夜后葡萄糖-碳循环增加所致。进食使肿瘤患者和对照组患者总葡萄糖的流量增加1倍。但是，肿瘤患者进食后，葡萄糖-碳循环依然存在，而这种循环却没有在对照组患者喂养期间观察到。肿瘤患者葡萄糖流量的增加，与禁食和进食期间的正常静息能量消耗同时存在。与对照组相比，肿瘤患者的葡萄糖流量与能量消耗增加了1倍，并且肿瘤患者的葡萄糖流量与葡萄糖输注率相似，表明内源性葡萄糖生成没有被进食抑制。

6.显著肌肉减少

骨骼肌蛋白质转换（skeletal muscle protein turnover）的平衡取决于肌肉合成与分解的平衡。显著的蛋白质转换负平衡、肌肉减少、骨骼肌消耗是恶性肿瘤区别于良性疾病的一个重要特征，是肿瘤恶液质的主要表现【30】，与肿瘤患者的生活质量、生存时间密切相关【31】。

肿瘤细胞依靠葡萄糖和谷氨酰胺双能源供能，表达 MYC基因的肿瘤细胞特征性更加依赖谷氨酰胺【32】。研究发现，肿瘤细胞摄取和分解谷氨酰胺是其他氨基酸的10倍【33】，氨酰胺借助可溶性载体家族（solute carrier family,SLC）1A5、SLC7 A5/SLC3A跨过细胞膜进入肿瘤细胞【34】。与葡萄糖不同，谷氨酰胺分解是一个双功能途径，既提供能量、也提供合成途径的前体分子（蛋白质、脂类和核苷酸）。谷氨酰胺是血液循环中最丰富的氨基酸，占所有循环氨基酸总量的 60%~70%，循环谷氨酰胺绝大多数来源于骨骼肌分解【35】，肺是应激条件下谷氨酰胺的第二个来源【36】。肿瘤对谷氨酰胺的大量需求导致骨骼肌及肺部肌肉消耗，这是肿瘤患者肌肉减少、咳痰能力减弱的重要原因。肌肉减少是恶性肿瘤患者体重下降的重要原因，其占体重下降的比例因肿瘤及其分期不同而异；比较而言，良性疾病患者的体重下降鲜有肌肉减少，而单纯饥饿导致的体重下降全部为脂肪组织减少，见图3。

肿瘤患者肌肉减少的最重要原因是炎症。机体及骨骼肌炎症增加了TNF-α、活性氧类（reactive oxygen species，ROS）、IL-1β、IL-6及NF-κB的表达及活性【37】。低浓度、短时间的致炎性介质升高，如多数良性疾病，表现为促进肌肉修复与再生；当炎性信号持续升高、长期存在时，如恶性肿瘤，则毫无例外地促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成，导致蛋白质转换负平衡，肌肉减少【38】。研究发现，最为重要的炎症因子是TNF-α，其浓度为 0.05ng/ml时促进体外培养肌细胞分化，浓度达0.5ng/ml则显著抑制肌细胞分化，TNF-α浓度越高、作用时间越长，肌肉分解代谢越显著【39】。亮氨酸特别是其代谢中间产物β-羟基-β-甲基丁酸盐（beta-hydroxy-beta-methylbutyrate，HMB）直接或通过阻断活性氧类、NF-κB间接促进肌肉合成， HMB的有效剂量为38mg/（kg·d）或1.5~3.0g/d【40,41】。

7.治疗更加困难，需要综合治疗

肿瘤相关性营养不良是多种因素共同作用的结果，包括肿瘤的全身和局部影响、宿主对肿瘤的反应以及抗肿瘤治疗的干扰，摄入减少、吸收障碍、代谢紊乱、REE增加是营养不良的主要原因。肿瘤患者的营养不良兼具饥饿及应激（损伤）双重特性，致炎细胞因子释放及分解代谢激素分泌是肿瘤营养不良的突出的病理生理学特征【42】，是一种以代谢适应不良为特征的异常代谢综合征。单纯的营养补充不能发挥有效作用【10】，而需要综合治疗。肿瘤营养不良的治疗应该多管齐下，具体包括：抗击肿瘤、代谢调节、抑制炎症、氧化修饰及营养治疗 5个对策。确切的抗癌治疗是前提，规范的营养治疗是根本，合理的代谢调节是核心，有效的炎症抑制是关键，适度的氧化修饰是基础。

肿瘤营养疗法的最低要求是满足肿瘤患者目标能量及营养素需求，最高目标是代谢调节、控制肿瘤、改善生活质量、延长生存时间。其目的并非仅仅提供能量及营养素、治疗营养不良，其更加重要的目标在于调节代谢、控制肿瘤。理想的肿瘤营养治疗应该达到4个目的：抗消耗、抗炎症、抗肿瘤及强免疫。

根据肿瘤营养不良的病理生理及治疗目标，理想的肿瘤患者营养治疗配方要求符合如下特点：①能量来源，提高脂肪、降低葡萄糖供能比例；②能量密度，小容量、高密度（1.2~2.0kcal/ml）；③脂肪酸，增加鱼油（特别是EPA）【42-44】、橄榄油【45】；④蛋白质，提高蛋白质供给【1.5~2.5g/（kg·d）】，尤其要提高支链氨基酸比例；⑤维生素，提高维生素C等抗氧化维生素供给。肿瘤患者营养不良的治疗除了提供能量及营养素外，还常常需要联合药物治疗如沙利度胺、左旋肉碱、二甲双胍、大麻【46】、非甾体抗炎药【42】、糖皮质激素、甲羟孕酮、胃饥饿素等。

8.小结

上述良、恶性疾病营养不良的七大区别实际上是恶性肿瘤营养不良的七大特征，而且肿瘤恶性程度越高，这些特征越明显。也正是由于恶性肿瘤营养不良具有显著的特征，因此，恶性肿瘤营养不良的治疗也显著有别于良性疾病营养不良。