ESC 2021丨多项研究发布！利伐沙班用于老年及肾功能不全房颤患者有效且安全

关键信息速览

房颤患者接受利伐沙班治疗2年后卒中和大出血发生风险较低，同时停药率低；

DOAC在降低置入人造生物瓣膜的房颤患者的全因卒中和体循环栓塞风险优于华法林，可作为该类患者口服抗凝治疗的替代方案；

EMIR研究是一项观察性、多中心、授权后和前瞻性研究，该研究显示，在接受利伐沙班治疗的房颤患者中，年龄≥75岁患者的心血管事件/死亡风险与<75岁患者相似，虽然血栓栓塞和大出血事件发生率更高，但低于既往ROCKET-AF或XANTUS等研究，因此利伐沙班对于老年患者也是一种很好的治疗选择；

在体弱的高龄非瓣膜性房颤患者中，与不使用口服抗凝剂相比，接受DOAC治疗可带来更好的疗效和积极的净临床获益，而华法林未显示出获益并可能带来危害；

在基线估算的肾小球滤过率>50ml/min/1.73m²的非瓣膜性房颤患者中，接受利伐沙班20mg治疗后的肾脏事件风险和肾功能下降率低于华法林；

在患有IV/V期慢性肾脏病（包括透析患者）的房颤患者中，与华法林相比，DOAC的疗效和安全性可能与之相似或更优。

2021年8月27-30日，心血管领域的盛宴——2021年欧洲心血管病学会（ESC）大会以线上会议的形式隆重召开。本次会议汇集了全面的突破性科学成果，3901个机构或讲者带来包括568场线上讲座、3625篇研究摘要，在这4天的时间里为心血管领域的临床实践提供了新见解和创新内容。

房颤是主要心血管病之一，常常需要抗凝治疗。尽管2020 ESC房颤患者预防卒中指南中推荐非维生素K直接口服抗凝剂（DOAC）优先于维生素K拮抗剂（VKA），但DOAC用于特殊房颤患者（例如置入人造生物瓣膜、老年和肾功能不全患者）治疗的有效性和安全性的证据有限。本次ESC大会上发布的一系列研究或可为DOAC用于房颤患者的治疗带来更多新的启示。

DOAC用于房颤患者治疗的研究

RIVER研究：房颤患者接受利伐沙班治疗2年后卒中和大出血风险较低，同时停药率低^[1]

RIVER研究是一项前瞻性、国际、多中心注册研究，纳入2015年1月至2017年6月间，共5043例接受利伐沙班治疗以预防血栓栓塞性卒中和至少伴≥1项卒中危险因素的新诊断为非瓣膜性房颤的患者，探讨利伐沙班治疗房颤患者的基线特征、剂量和2年预后。

患者平均年龄为69.5岁，55.7%的患者为男性，80.3%为白种人。77.3%的患者接受利伐沙班20mg，20.4%接受15mg，仅2.3%接受10mg。在2年随访期间，全因死亡率、卒中/体循环栓塞（SE）和大出血的发生率分别为2.75/100人年（95%CI 2.43-3.12）、0.89/100人年（95%CI 0.72-1.11）和1.26/100人年（1.05-1.52）（图 1）。

图1 2年随访中设定终点事件的发生率（/100人年）

在接受利伐沙班治疗的患者中，最常见的心血管死因为充血性心衰（30.4%）和心肌梗死（11.4%）。主要的非心血管死因为恶性肿瘤（27.4%）、呼吸衰竭（18.9%）和感染/败血症（13.2%）（图2）。

图2 2年随访中患者的主要死因

在6个月、1年和2年随访期间内，分别有7.8%、10.8%和14.1%的患者停用利伐沙班。在所有停药的患者中，62例（8.7%）在随访期间重新开始使用利伐沙班（表 1）。

表1 从利伐沙班开始之日起，至少一次

停用利伐沙班¹的患者分布情况

¹定义为任何停药：与停用利伐沙班的天数无关

国际前瞻性RIVER注册研究的2 随访结果显示，接受利伐沙班治疗的新诊断为非瓣膜性房颤患者的卒中和大出血风险均较低，且停药率低，提示利伐沙班是房颤患者预防卒中的安全有效方案。

荟萃分析：DOAC在降低置入人造生物瓣膜房颤患者发生全因卒中和体循环栓塞风险方面优于华法林^[2]

由于缺乏前瞻性研究，目前DOAC用于置入人造生物瓣膜房颤患者的适应证尚无明确共识。为回答这一问题，F Abella等^[2]对4项随机对照试验（使用的DOAC为阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班）进行荟萃分析，旨在评价DOAC对置入人造生物瓣膜房颤患者的复合心血管终点【包括死亡、大出血和主要不良心脏事件（卒中、短暂性脑缺血发作、瓣膜血栓形成、心肌梗死、体循环栓塞和因心衰住院）】的疗效和安全性。

结果显示，在置入人造生物瓣膜的房颤患者中，DOAC与华法林在复合心血管终点方面的疗效相似（RR 1.01，95%CI 0.86-1.19，P=0.88）。但DOAC在降低全因卒中和体循环栓塞风险方面的疗效优于华法林（RR 0.48，95%CI 0.27-0.87，P=0.01）（图3）。另外，DOAC在大出血（RR 0.81，95%CI 0.56-1.17，P=0.26）、心血管死亡（RR 0.79，95%CI 0.39-1.60，P=0.51）和全因死亡（RR 0.94，95%CI 0.55-1.62，P=0.71）方面的作用也与华法林相似。

图3 全因卒中或体循环栓塞的森林图

荟萃分析结果显示，与华法林相比，DOAC在复合心血管终点、大出血和死亡方面的影响与之相似，但在降低全因卒中或体循环栓塞风险方面的疗效更优，提示在置入人造生物瓣膜的房颤患者中，利伐沙班可作为华法林抗凝治疗的替代方案。

DOAC用于老年房颤患者治疗的研究

EMIR研究：真实世界中接受利伐沙班治疗的≥75岁房颤患者，心血管事件发生率和心血管死亡率与<75岁患者相似^[3]

EMIR研究是一项观察性、多中心、授权后和前瞻性研究，该研究纳入在入组前接受利伐沙班治疗至少6个月的房颤患者，分析基线临床特征和2.5年随访后的不良事件。

EMIR研究亚组共纳入1433例患者，中位年龄为74.7岁，其中691例（48.2%）≥75岁。年龄≥75岁的患者合并心血管危险因素比例更高：更多患者合并既往卒中（16.8% vs. 8.5%；P<0.001）、合并心力衰竭（25.0% vs. 20.6%；P=0.046）、CHA2DS2-VASc评分（4.4±1.3 vs. 2.7±1.2；P<0.001）和HAS-BLED评分（1.9±1.0 vs. 1.2±1.0；P<0.001）较高（表2）。

表2 不同年龄患者的基线情况

BMI：体质量指数；M±SD：均值±标准差；TIA：短暂性脑缺血发作

2.5年随访结果显示，与接受利伐沙班治疗的年龄<75岁患者相比，≥75岁患者的血栓栓塞事件更高（1.13%/年 vs. 0.36%/年；P=0.017），但两组主要不良心血管事件（MACE）发生率（1.13%/年 vs 1.01%/年；P=0.875）或心血管死亡率（0.86%/年 vs. 0.42%/年；P=0.170）相似（图4）。

图4 不同年龄患者的不良事件发生率

另外，与<75岁患者相比，≥75岁患者的大出血事件发生率更高（1.80%/年 vs. 0.36%/年；P<0.001），但低于既往研究（即ROCKET-AF研究的4.86%/年和XANTUS研究的3.2%/年）（图5）。因此，利伐沙班即使对于老年患者也是一种很好的治疗选择。

图5 本研究中不同年龄患者与既往研究中>75岁患者在接受利伐沙班治疗后的大出血发生率

韩国真实世界研究：在体弱的高龄非瓣膜性房颤患者中，使用DOAC治疗可带来积极的净临床获益，而华法林可能带来危害^[4]

ELDERCARE-AF研究显示，低剂量DOAC在高龄和出血高危的房颤患者中具有积极的临床净获益，然而，将ELDERCARE-AF结果推广到日常实践的数据有限。SR Lee等人^[4]纳入韩国全国索赔数据库中23858例2014年至2017年间发生非瓣膜性房颤的≥80岁患者，旨在探讨在与ELDERCARE-AF研究患者一样的患者群体中的最佳抗凝方案。

结果显示，在DOAC组（n=4893）中，69%的患者使用低剂量治疗（图6）。随访2年后，与无OAC治疗（n=16575）相比，DOAC降低了缺血性卒中风险（HR 0.81，95%CI 0.68-0.95）和全因死亡率（HR 0.90，95%CI 0.85-0.95），增加了大出血风险（HR 1.43，95%CI 1.20-1.69）（图6）。总体而言，与未接受OAC治疗的患者相比，接受DOAC治疗的患者出现复合临床终点（包括缺血性卒中，全因死亡和大出血）的风险更低（HR 0.93，95%CI 0.88-0.98）。而华法林（n=2390）与无OAC治疗相比，并未降低缺血性卒中（HR 1.03，95%CI 0.85-1.23）和全因死亡（HR 1.05，95%CI 0.99-1.12）风险，但增加了大出血风险（HR 1.60，95%CI 1.32-1.92）和复合临床终点（HR 1.08，95%CI 1.02-1.15）。

图6 患者接受DOAC的剂量分布以及接受DOAC与无OAD治疗患者的临床终点事件发生率

该研究结果显示，在体弱的高龄非瓣膜性房颤患者中，与不使用OAC相比，接受DOAC治疗可带来更好的疗效和积极的净临床获益，而华法林未显示出获益并可能带来危害。

DOAC用于肾功能不全患者治疗的研究

英国队列研究：在eGFR>50ml/min/1.73m²的非瓣膜性房颤患者中，接受利伐沙班治疗后的肾功能下降风险低于华法林^[5]

近期一项观察性研究表明，与接受利伐沙班治疗相比，接受华法林治疗的非瓣膜性房颤患者的肾功能下降更快。本次研究纳入英国初级保健数据库中2014年1月至2019年3月期间开始使用利伐沙班（20mg/d，n=5338）或华法林（n=6314）治疗的非瓣膜性房颤患者，以进一步评估利伐沙班或华法林治疗期间患者的肾功能情况。

平均随访2.5年后，在校正年龄、性别、基线肾功能和合并症后，与接受华法林治疗的患者相比，接受利伐沙班治疗的患者的血清肌酐（sCr）加倍发生率降低37%（HR 0.63，95%CI 0.49-0.81），估算的肾小球滤过率（eGFR）下降≥30%发生率降低24%（HR 0.76，95%CI 0.67-0.86），终末期肾病（ESRD）发生率降低23%（HR 0.77，95%CI 0.29-2.04）（图7）。在糖尿病或心衰患者中也观察到类似结果。

图7 接受利伐沙班20mg对比华法林治疗的肾功能下降风险的HR（95%CI）

另外，研究期间，接受华法林治疗患者的肾功能平均损失估计为每年2.03ml/min/1.73m²，利伐沙班治疗患者为1.65ml/min/1.73m²（P=0.03）（表3）。

表3 平均eGFR斜率（ml/min/1.73m²/年）

该研究再次证实了接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者的肾功能下降较接受华法林治疗的患者更慢。

荟萃分析：在患有IV/V期慢性肾脏病（包括透析患者）的房颤患者中，与华法林相比，DOAC的疗效和安全性可能与之相似或更优^[6]

在患有严重慢性肾脏病（IV-V期）的房颤患者中，DOAC对比华法林的证据有限。因此，A Wartanian等^[6]将9项华法林对比DOAC治疗用于患有IV/V期慢性肾脏病的房颤患者的随机对照试验和观察性研究进行荟萃分析，旨在评估DOAC与华法林对包括透析在内的这一人群的有效性和安全性。

结果显示，与华法林治疗相比，DOAC显著降低卒中或SE风险（RR 0.69，95%CI 0.50-0.95）（图8）、颅内出血风险（RR 0.54，95%CI 0.35-0.84）和出血性卒中风险（RR 0.39，95%CI 0.16-0.95）。DOAC与华法林治疗患者的全因死亡风险（RR 0.80，95%CI 0.57-1.13）、大出血风险（RR 0.70，95%CI 0.44-1.11）和消化道出血风险（RR 0.76，95%CI 0.56-1.02）差异无统计学意义。提示在患有IV/V期慢性肾脏病（包括透析患者）的房颤患者中，DOAC与华法林相比可能具有相似或更好的有效性和安全性。

图8 DOAC对比华法林的卒中或全身性栓塞风险的森林图

结  论

本次ESC大会公布的研究结果提示，DOAC（例如利伐沙班）在房颤及特殊房颤患者（置入人造生物瓣膜、老年和肾功能不全）中具有良好的有效性和安全性，且优于华法林。未来临床实践中应加强房颤患者合理使用DOAC治疗。

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参考文献

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1. Beyer-Westendorf J, et al. Two-year outcomes of patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban: results from RIVER registry. 2021 ESC Congress.

2. Abella F, et al. Direct oral anti-coagulants in patients with atrial fibrillation and bioprosthetic valve: a meta-analysis of randomized controlled trials. 2021 ESC Congress.

3. Pastor, et al. Oral anticoagulation therapy with rivaroxaban in elderly patients with atrial fibrillation. Results from EMIR study. 2021 ESC Congress.

4. Lee SR, et al. Net clinical benefit of direct oral anticoagulants in very elderly and high bleeding risk patients with atrial fibrillation who are often excluded from oral anticoagulation therapy: a nationwide popul. 2021 ESC Congress.

5. Rodriguez Garcia LA, et al. Renal decline in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin: a population-based cohort study in the United Kingdom. 2021 ESC Congres.

6. Wartanian A, et al. DOAC versus warfarin in patients with atrial fibrillation and stage IV-V chronic kideny disease including patients on dialysis. 2021 ESC Congress.

MA-M_RIV-CN-0802-1

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