大咖时间丨肖立教授：膀胱癌分子分型的研究进展
本期大咖：肖立教授
华东医院病理科 主任医师；硕士生导师。
中华医学会病理学分会第十二届委员会泌尿男性生殖学组委员。
上海市医学会病理学分会第十一届委员。
上海市医师协会病理分会第二届委员
#肖教授寄语
集中复旦优势，祝愿上海复旦临床病理中心成为优秀的公立资源补充、为患者更好服务的第三方检测中心。
病理学系介绍
华东医院病理科成立于上世纪70年代初，由最初2位医师、1位技术员发展至今，现有医师9名（其中高级职称3名）、技术人员10名（其中高级职称1名），每年完成院内外4万余例包括消化、呼吸、肾内科、血液、肿瘤、皮肤、普外科、神经外科、胸外科、泌尿外科、妇科、耳鼻喉科等各科手术切除和活检石蜡标本，4万余例妇科、胸腹水、甲状腺穿刺、体表肿块穿刺、内镜下胰腺穿刺等细胞学标本，5千余例冰冻快速诊断，3千余例肺癌基因突变融合、乳腺癌基因扩增、淋巴瘤等疾病分子检测。参加近年上海市软组织、淋巴瘤等读片讨论会，提供罕见和疑难病例。近10余年来，科室完成国自然青年基金1项、上海市卫计委课题3项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文3篇、国内学术论文30余篇。
膀胱癌分子分型的研究进展
By 肖立教授
膀胱尿路上皮癌依据浸润深度分为非肌层浸润的浅表性癌和肌层浸润性癌，其中70%-80%新发病例是浅表性癌，此类肿瘤侵袭性低、复发为主，仅10%-20%最终进展为肌层浸润癌。肌层浸润癌有较高的转移性、5年生存率约60%。近年研究表明二者在分子水平上有交错性并呈现异质性，认识这些不同的分子改变，可提供除临床分期、分级这些传统因素外的重要预后和个体化治疗参考。
Lund大学于2010年提出膀胱癌2种分子亚型，一是FGFR3、PIK3CA激活突变，另一是TP53、MDM2基因改变和RB1的缺失。在随后进一步分析308例膀胱癌后，依据不同基因表达谱提出了5种不同分子亚型，分别是urobasal A、urobasal B、遗传学不稳定型、鳞状细胞癌样、异质性浸润组。这些亚型在免疫系统、细胞周期、角蛋白、细胞粘附的基因突变不同，并表达不同的FGFR3。urobasal A过表达FGFR3、CCND1、TP63、CK5，同时表达 RBL2和ID基因，此型常见于浅表性癌。urobasal B亚型有TP53突变，同时存在urobasal A亚型的基因改变。遗传学不稳定型有TP53突变、CCNE和ERBB2 表达、PTEN 和CK低表达。鳞状细胞癌样亚型高表达基底型角蛋白CK5、CK6和CK14等。但此分类系统并未与病理改变和临床相关联。
TCGA (The Cancer Genome Atlas肿瘤基因组图谱)于2014年基于测序分析了131例肌层浸润的基因改变，归类为三种类型。I型乳头样亚型，有FGFR3基因改变伴HER2、ESR2过表达。II型为HER2、ESR2过表达伴腔面分化表型。III型为基底/鳞状型，与基底样乳腺癌和头颈部或肺鳞癌表达相似，表达特征性上皮标记CK14、CK5/6和EGFR。随后又综合分析了412例肌层浸润癌的基因突变、易位融合和RNA测序结果，识别了5种亚型：腔面-乳头型 (35%)、腔面-浸润型 (19%)、腔面型 (6%)、基底-鳞状型 (35%)和神经型 (5%)。腔面-乳头型存在FGFR3基因突变或过表达或FGFR3-TACC3融合。腔面-浸润型高表达平滑肌和肌纤维母细胞基因特征，并表达免疫标记如PD-L1和 PD-1。腔面型高表达UPK1A、UPK2、CK20和SNX31。基底-鳞状型高表达CD44、CK5、CK6A、CK14和鳞状分化标记、伴TP53突变，也有免疫标记高表达。神经型高表达神经分化和发育标记，如PLEKHG4B、SOX2、MSI1和GNG4，也存在p53/细胞周期通路的基因改变。
此后又有多项研究涉及肌层浸润膀胱癌的分子分型，提出了6个与生物学相关的分型，分别是腔面-乳头型、腔面-非特殊型,、腔面-不稳定型、富于间质型、基底-鳞状型和神经型。基于分化相关的mRNA和相关调节子特征的研究表明，3种腔面型均过表达尿路上皮分化特征，包括PPARG/GATA3/FOXA1相关途径，同时又有各自不同。腔面-乳头型有FGFR3基因改变。腔面-非特殊型有间质浸润的特征表达，高表达纤维母细胞标记，同时有T和B细胞免疫浸润。腔面-不稳定型有较高的细胞周期活性表达。富于间质型有中等程度尿路上皮分化特征，同时有平滑肌、内皮细胞、纤维和肌纤维母细胞基因分化特征，并伴有T和B细胞免疫浸润。基底-鳞状型伴有STAT3、HIF1A、EGFR调节子活性升高，并富于细胞毒和自然杀伤淋巴细胞群。神经型未检测出免疫细胞浸润。
分子分型为膀胱癌的治疗提供了个性化选择。顺铂（cisplatin）越来越多用于肌层浸润或多次复发进展的膀胱癌根治降期的新辅助治疗，约15% – 40% 肿瘤呈现完全反应，而分子分型为新辅治疗获益患者的选择提供了较准确的参考，并与总生存率相关。研究表明侵袭性强的基底样分子表型对于铂类新辅治疗最为获益，3年总生存率提高了30% 。而腔面表型的膀胱癌对顺铂化疗新辅反应差，预后与免疫治疗和细胞毒化疗相关。腔面-乳头型显示FGFR3基因扩增、突变、过表达，有乳头状形态、低风险进展，而FGFR3抑制剂可能有效。腔面-浸润型有明显间质反应伴淋巴细胞浸润、平滑肌和肌纤维母细胞增生，常表达PDL1、PD1、CTLA-4，化疗反应差但免疫治疗可能有效。基底-鳞状型在女性中更常见，高表达基底细胞标记，化疗和免疫治疗均敏感。神经型表达神经内分泌和神经元标记，但形态上没有小细胞癌或高级别神经内分泌癌特征，高水平TP53和RB1基因突变，预后最差，基于etoposide-cisplatin的化疗有效。
非肌层浸润癌的分子分型研究相对少见，有多中心研究将460例非肌层浸润癌的分为3种分子亚型，1型高表达早期细胞周期基因，2型高表达uroplakins，3型表达CD44、CK5和CK14，由此可见，1型和2型有腔面上皮分化特征，而3型有基底样分化特征。另一项140例Ta期膀胱癌基于DNA拷贝数研究的分型，1型低拷贝数改变，2型为高拷贝数改变和高频9号染色体缺失，同时存在mTORC1信号相关的基因过表达，2型与与前者的研究组的2型存在重叠。
膀胱癌的分子分型和个体化治疗、临床预后的研究仍然是初步的，尚缺乏乳腺癌那样较为统一的认识和临床处理方法，许多问题有待进一步解决。
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