新发现：红斑狼疮不仅能用干细胞治疗，免疫细胞也可以！
作者：福建医科大学 YANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》发文[1]，德国研究团队利用CAR-T细胞疗法成功治疗一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者，接受治疗后，她的病情很快得到显著缓解，而且没有明显副作用。据了解，这是全球首例接受CAR-T细胞治疗的系统性红斑狼疮患者。
CAR-T细胞：通过精准识别叛变细胞，实现狼疮治疗
提到CAR-T细胞疗法，大家的第一印象肯定是它在肿瘤治疗中取得的成就，近年来，科学家们通过探索不断拓展其应用范围，用于系统性红斑狼疮治疗便是其中的一个例子。
△系统性红斑狼疮科普
系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，其重要发病机制之一是B细胞的“叛变”，将自身组成成分识别为“危险物质”，从而启动免疫反应，产生针对自身组织的抗体，造成多器官损害。因此，清除体内“叛变”的B细胞以及其产生的抗体是系统性红斑狼疮治疗的一大方向。
以往CAR-T细胞疗法，通过体外改造T细胞，使其带上能特异性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体，从而实现对肿瘤细胞的精准攻击。
科学家们联想到将T细胞进行体外改造，是否也能使其带上能特异性识别“叛变”B细胞的抗体？德国的该研究团队对该想法进行了探索。研究人员对取自患者的T细胞进行体外改造，使其带上能识别“叛变”B细胞上CD19蛋白的抗体，而后将改造后的T细胞进行回输。
结果显示：CAR-T细胞治疗后44天，该患者体内抗体消失了，病情也得到了显著缓解，而且没有发生明显副作用[1]。
图片来自文献[1]
CAR-T免疫细胞治疗红斑狼疮是近年来细胞治疗红斑狼疮的一个成功案例。事实上，细胞治疗红斑狼疮，尤其是干细胞治疗红斑狼疮也取得了十分优异的临床进展。
干细胞：作为“训导员”，让失衡的免疫细胞乖乖听话
系统性红斑狼疮作为一种自身免疫性疾病，其发病与自身免疫系统紊乱有关，近年来，间充质干细胞凭借其强大的免疫调节特性被应用于系统性红斑狼疮的治疗。
间充质干细胞在系统性红斑狼疮治疗中发挥了“训导员”的作用，可对患者失衡的各种免疫细胞进行“调教”，让其不再对自己组成成分进行攻击。
图片来自文献[3]
首先，间充质干细胞具有直接抑制抗原特异性T细胞的功能。
第二，间充质干细胞通过刺激Treg细胞的扩增间接抑制T细胞功能.除了T细胞，间充质干细胞还抑制B细胞增殖和浆细胞分化。
此外，间充质干细胞输注后，血清和局部B细胞激活因子和白细胞介素-10水平显著下降，这可以解释特异性自身抗体产生减少的原因[2]。
研究还发现[4]系统性红斑狼疮患者体内自身间充质干细胞的增殖、分化、细胞因子分泌和免疫调节能力受损，这也为注射外源性间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮提供新证据。
据南京日报报道，在我国，南京大学鼓楼医院孙凌云教授团队的“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用研究”荣获2019年国家技术发明二等奖。
该研究攻克了红斑狼疮治疗的世界性难题，让难治性红斑狼疮5年死亡率从45%降低到16%[5]。
该团队开展异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮研究，已推广应用到35家省内外单位。
2018年发表的文献显示，研究人员对 81名接受异体骨髓/脐带间充质干细胞静脉输注治疗的重度难治性系统性红斑狼疮患者进行了长达5年的随访研究[6]。
结果显示：在5年随访中，27%的患者(22/81)处于完全临床缓解状态，另有7% (6/81)处于部分临床缓解状态，5年总生存率高达84%。此外所有患者的疾病活动指数评分、补体C3、尿蛋白水平等一系列指标在随访期间得到持续改善。
图片来自文献[5]
细胞治疗红斑狼疮的未来
系统性红斑狼疮目前仍是一种棘手的疾病，标准治疗方案对部分系统性红斑狼疮难以延缓进展，更无法治愈。从临床研究数据来看，无论是CAR-T细胞还是干细胞疗法，都对治疗系统性红斑狼疮展示出巨大潜力。未来开展的临床试验评价指标不仅要注重存活率，还应该注重无复发存活率和生活质量。
此外，有关细胞治疗使用的细胞类型，剂量，移植途径以及治疗费用等，都有待进一步考量。相信随着这些问题的解决，细胞疗法一定能为系统性红斑狼疮治疗提供有力的武器。
参考文献：
[1]Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, Böltz S, Manger B, Mackensen A, Schett G. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2021 Aug 385(6):567-569.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347960/
[2] Wang D, Sun L. Stem cell therapies for systemic lupus erythematosus: current progress and established evidence. Expert Rev Clin Immunol. 2015 Jun;11(6):763-9.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25896297/
[3] Liang J, Sun L. Mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2015 Feb;18(2):164-71.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25611801/
[4] Nie Y, Lau CS, Lie AK, Chan GC, Mok MY. Defective phenotype of mesenchymal stem cells in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2010 Jan 29.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1756-185X.12531
[5] http://njrb.njdaily.cn/njrb/html/2020-01/11/content_558325.htm
[6] Wang D, Zhang H, Liang J, Wang H, Hua B, Feng X, Gilkeson GS, Farge D, Shi S, Sun L. A Long-Term Follow-Up Study of Allogeneic Mesenchymal Stem/Stromal Cell Transplantation in Patients with Drug-Resistant Systemic Lupus Erythematosus. Stem Cell Reports. 2018 Mar 13;10(3):933-941.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29478901/
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