Nature丨谁在控制冲动的魔鬼？

在人类中，已知促进多巴胺释放的药物会增加雄性交配动力。同样，在雄性大鼠中，已发现将多巴胺激动剂或拮抗剂直接注入MPOA会迅速改变交配驱动。这些结果与最近的发现相呼应，这些发现证明了多巴胺在果蝇交配驱动回路中的核心作用。然而，哺乳动物大脑中相关多巴胺神经元的特性、它们在交配行为期间的活动模式，以及它们在驱动下游交配相关回路变化中的作用，近四十年来仍然未知。在这里，作者试图识别这种多巴胺神经元，并揭示它们控制交配行为的回路和分子水平调控机制，该成果发表在《Nature》上。

长期满足和短期启动

为了测量雄性小鼠交配冲动的强弱，作者采用了一种既定的方法。将发情的雌性小鼠引入雄性小鼠的笼子中，通常情况下，雄性会迅速移动去嗅雌性，并在几分钟后开始骑乘行为（Fig.1a,b）。一旦交配完成，它便恢复到非交配行为，且很少再花时间去观察或试图与新进入的、能接受性行为的雌性交配(Fig.1b)。

作者将引入雌性小鼠后雄性各交配行为不同阶段的持续时间进行统计。在交配冲动被满足之前，被单独圈养两周（以下称为“基线”）的雄性在骑乘行为（Mounting）前花费了大约75%的时间嗅探(Sniffing)雌性（图1d）。交配冲动被满足后，这个百分比下降到10%左右，并在与雌性隔离约5天后逐渐恢复（图1d）。对雌性的反复观察和嗅探不仅有助于确定感官信息，还有助于增强雄性小鼠的交配动力。因此，与雌性的相互作用和液体转移在数十分钟（短期启动）和数天（长期饱腹感）的时间尺度上改变雄性交配动力。

内侧视前区（MPOA）

在大鼠中，向MPOA中注射多巴胺受体兴奋剂（如阿扑吗啡）能够增加雄性交配行为的活力。为了评估在嗅探阶段多巴胺可能在MPOA中释放的时间，作者使用纤维光度法记录多巴胺传感器dLight1.1的荧光（Fig.2a）。MPOA中的多巴胺释放随着雄性开始接近雌性而增加，并在雄性开始嗅雌性时恢复到接近前的水平（图2b）。但在前一天交配的饱足小鼠中没有观察到多巴胺上升或下降。

多巴胺神经元控制交配冲动

为了试图定义MPOA的多巴胺能输入来源，作者提出假设，饱足感会降低候选多巴胺神经元的兴奋性，这可以反映在神经元活动标记物Fos的表达水平中。因此，作者绘制了雄性中九个主要的多巴胺簇中与交配相关的Fos表达活性，这些雄性要么在接触雌性之前被性剥夺，要么在24小时前成功交配（图2d）。作者观察到在AVPV的多巴胺神经元和饱足的雄性的PVpo中明显较低的Fos表达（图2d）。总之，这些结果表明AVPV和PVpo多巴胺神经元的活动反映了雄性的交配历史，而AVPV神经元的活动还表明雌性的存在。AVPV/PVpo多巴胺神经元的活动对于门控交配冲动很重要。在积极性很高的雄性小鼠中，AVPV/PVpo多巴胺神经元的双侧化学遗传抑制导致嗅探和骑乘行为的饱足感降低（图2f-h）。

作者接下来测试了AVPV/PVpo多巴胺神经元的光遗传学刺激是否可以恢复最近饱足的雄性小鼠的交配驱动（图2i）。所谓光遗传学是指一种生物技术，通过基因改造使神经元表达光敏感的离子通道，从而可以通过光来控制神经元的活动。当作者在雌性进入后的前5分钟内刺激饱足雄性的AVPV/PVPo多巴胺神经元的胞体或轴突时，雄性表现出明显更多的嗅探和骑乘行为（图2j）。这些结果有力地证明AVPV/PVpo多巴胺神经元激发雄性交配行为至少部分是通过对MPOA的投射。

交配冲动的多巴胺能启动

作者发现先用30秒预刺激MPOA中所有多巴胺能轴突就足以启动雄性与雌性的交配行为，即使雌性是在30分钟后才引入。当特异性刺激MPOA中的AVPV/PVpo多巴胺神经元或其轴突时，也能观察到类似的效果（图3c）。若给予多巴胺能刺激的同时还引入雌性小鼠，交配冲动的增加将远大于单独的任何一种情况（图3d-g）。已有研究表明，多巴胺通过D1或D2型受体向下游神经元发出信号，这些受体改变环磷酸腺苷(cAMP)的产生和蛋白激酶A(PKA)的活性（图3h）。为了检测cAMP水平的持久性，作者使用了cADDis，一种cAMP的荧光传感器。图3i显示，诱发的多巴胺释放是通过D1型多巴胺受体触发cAMP产生的。更重要的是，每次刺激结束时残留的cAMP逐渐积累并持续了许多分钟（图3j）。基于这些发现，作者提出了一个动机积累模型：在对雌性小鼠的观察期间的多巴胺水平的上升是通过MPOA神经元中cAMP和下游信号的积累获得的，并最终超过了雄性启动骑乘行为的阈值（图3k）。

综上，瞬时神经调节可以对神经回路和动机状态产生长期影响。在这里，作者研究了交配冲动的多巴胺能机制及其在雄性小鼠中的持久性。对雌性的简短观察会激发雄性在数十分钟内交配的兴趣，而一次成功的交配会引发饱足感，并在第5天逐渐恢复。作者发现这两个过程都由下丘脑中专门的前腹侧和视前室周围(AVPV/PVpo)多巴胺神经元控制。在对雌性的研究过程中，多巴胺会在内侧视前区(MPOA)中短暂释放，该区域对交配行为至关重要。MPOA中AVPV/PVpo多巴胺轴突的光遗传学刺激概括了暴露于雌性的启动效应。使用光学和分子方法来跟踪和操纵细胞内信号，作者证明这种启动效应是通过环磷酸腺苷水平和蛋白激酶A活性的增加在MPOA中与交配相关的多巴胺信号的积累而产生的。MPOA中的多巴胺瞬变在成功交配后被消除，这可能会确保禁欲。与这个想法一致，AVPV/PVpo多巴胺神经元的抑制选择性地降低了交配的动力，而刺激这些神经元可以恢复性满足后交配的动力。因此，作者得出结论，来自特化多巴胺神经元的信号的积累或抑制作用调节了数分钟和数天的交配行为。

作者的发现可能有助于解释各种药物如何影响男性性欲。增强或抑制多巴胺信号传导的药物分别具有性欲亢进或性欲减退的副作用——可能是对MPOA的作用的结果。与多巴胺无关的药物，如选择性血清素再摄取抑制剂，也会降低性欲。用选择性血清素再摄取抑制剂治疗而增加的血清素水平可以激活MPOA中的Gi偶联血清素受体，以防止cAMP的积累和交配冲动。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03845-0