质子治疗儿童中枢神经系统肿瘤需要进一步研究验证吗？(一)：临床试验、前瞻性及回顾性对比研究
尽管儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤的治疗方式已经取得了很大进步，但患者的发病率和死亡率仍然较高。目前的治疗方式通常为手术、化疗和放疗的联合治疗。接受传统光子放疗的患者发生毒性反应的风险较高，尤其是年龄较小的患者。质子相较于光子具有更优的物理学和放射生物学特性，能够在高剂量适形照射肿瘤靶区的同时保护正常组织，但对于儿童肿瘤，关于质子治疗长期优势的研究结果仍较为缺乏。
日前，澳大利亚及罗马尼亚的研究人员收集了质子治疗儿童CNS肿瘤的研究数据，分析了当前的研究成果能否证明质子治疗在儿童CNS肿瘤治疗中的优势，以及是否需要通过优化试验方案进一步阐述质子治疗的优势。原文发表于《Radiotherapy and Oncology》杂志上。如需获取全文请联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)。本期将与大家分享当前质子治疗儿童CNS肿瘤的临床试验以及前瞻性及回顾性对比研究成果。
研究纳入了2000年以后发表的74篇质子治疗儿童CNS肿瘤相关的文献报道，涵盖8个国家开展的临床研究。文献数量最多的是回顾性观察研究，其次为综述、对比研究、前瞻性观察研究以及临床试验等。肿瘤类型包括生殖细胞肿瘤、脑膜瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样肉瘤(ATRT)、胶质瘤、髓母细胞瘤/幕上原始神经外胚层肿瘤(SPNET)、室管膜瘤以及脊索瘤/软骨肉瘤等。
综述纳入的肿瘤类型
研究共纳入了3项临床试验，全部为II期临床试验。MD安德森癌症中心针对8例儿童患者(年龄为1~17岁)开展了质子治疗脊柱室管膜瘤的临床试验，平均随访时间为26个月，照射剂量为45~54 CGE。患者的局部控制率、无进展生存率及总生存率均为100%；无患者出现3级以上毒性反应。尽管质子治疗可改善次全切除术后或复发患者的局部控制率，但鉴于有限的患者量和随访时间，研究人员仍需要开展进一步的研究。
麻省总医院开展的临床试验纳入了接受光子放疗及质子治疗的脊柱脊索瘤、软骨肉瘤及其他类型肉瘤患者。原发肿瘤患者中，8年局部控制率为85%，3~4级毒性反应发生率为13%；照射剂量≤72.0 Gy的患者中，无迟发神经毒性反应发生。该研究纳入了成人及儿童患者，并且患者接受了多种放疗方式，包括术中硬膜短程放疗、3D适形放疗(3DRT)、光子调强放疗(IMRT)以及被动散射质子治疗。
麻省总医院的另一项临床试验纳入了年龄为3~21岁的髓母细胞瘤患者，部分患者在治疗过程中由于设备原因接受了光子放疗。所有患者的7年无进展生存率和总生存率分别为75%和81%；58例患者中有8例出现3级以上毒性反应；61%的患者出现内分泌功能减退，所有患者中IQ值每年下降1.5分。
综述作者认为，当前的临床试验纳入患者量较少，并且研究目的多样，仍缺乏质子治疗儿童CNS肿瘤的高质量临床证据。此外，上述临床试验的随访时间均未超过10年，今后仍需要更多长期毒性反应的数据。
综述共纳入了10项对比研究，包括2项前瞻性对比研究、6项回顾性对比研究以及2项回顾性规划分析(planning analysis)。肿瘤类型包括髓母细胞瘤、颅内室管膜瘤、脊柱脊索瘤与软骨肉瘤以及生殖细胞瘤等。
目前的多数对比研究中，质子治疗组与光子放疗组的患者量不成比例，并且缺少罕见肿瘤的匹配对比。质子治疗组中年轻患者所占比例较大，研究纳入的儿童患者量为15~43例，质子治疗组和光子放疗组患者的最大年龄为21.9岁。对于放疗方式，光子放疗的照射方式包括IMRT、3DRT或未明确照射方式；质子治疗的照射方式包括被动散射、扫描束或未明确照射方式。
在纳入的对比研究中，质子治疗组的中位随访时间从22个月至6.2年不等，光子放疗组从22个月至7年不等。质子治疗组患者的生存率与光子放疗组相似，分别为82~97%以及78.8~87.6%。质子治疗组的无复发生存率与光子放疗组相似或更优，分别为78.8~82%以及60~76.5%。
韩国国家癌症中心的对比研究显示，质子全脑全脊髓照射(CSI)组患者的肝脏及肠道照射剂量更低，出血性毒性反应发生率及血小板减少症的严重程度均更低，并且具有更高的白细胞和血小板恢复率。此外，质子治疗组患者发生腹泻的比例也较光子放疗组更低(0% vs 23%)。MD安德森癌症中心和Baylor医学院的研究显示，接受质子治疗的患者其IQ值无显著下降，光子放疗组患者的IQ值每年降低1.1分；光子放疗组患者的整体IQ值相较于质子治疗组降低8.7分。麻省总医院的研究显示，光子放疗组患者在生理和心理方面的生活质量下降得更多；质子治疗组患者的生理总评分与正常人群无显著差异。在总体健康相关的生活质量方面，尽管接受质子治疗患者的得分低于正常人群，但与其他慢性疾病患者相比具有相似或更优的生活质量得分，包括肥胖症及白血病等其他恶性肿瘤。美国的两项多中心研究显示，相较于光子放疗，质子治疗不会增加患者第二恶性肿瘤的发生风险。
麻省总医院开展的两项规划分析研究比较了IMRT、3DRT以及质子调强治疗(IMPT)的剂量学。与其他放疗形式相比，IMPT具有最优的剂量均一性及剂量分布，能够最好地保护正常组织，减少重要结构的照射剂量。
综述作者认为，韩国国家癌症中心的数据收集方法最优，但患者量较少，为30例；MD安德森癌症中心和Baylor医学院纳入了150例患者，但未明确随访时间；美国Alta Bates峰会医疗中心(Alta Bates Summit Medical Center)等机构开展的多中心研究最为全面，纳入了1592例患者，其中儿童患者119例，中位随访时间为4.1年。