最新离子治疗4D治疗计划研讨会报告(二)：临床实践中的治疗计划
质子治疗靶区剂量分布均匀，对周围组织的照射剂量较低，可在减少治疗副作用的同时达到与光子放疗相同的肿瘤控制率。但是，高精度也造成了关于安全使用扫描质子束治疗运动靶区的问题。
离子治疗4D治疗计划研讨会致力于使用扫描离子束治疗运动靶区，于2009年启动，每年举办一次。过去10年，4D离子治疗研讨会报告了运动成像、监测和建模方面的研究进展，以及与4D治疗计划和递送、4D质量保证和4D剂量测定有关的前沿研究。实施安全的临床4D治疗，关键仍在于4D离子治疗领域研究成果的临床转化。
研究人员将2018年和2019年两届离子治疗4D治疗计划研讨会的内容整理为综述报告，介绍了在研讨会期间提出的主要议题，总结了4D离子治疗的最新技术以及可能影响4D离子治疗未来的进展。原文发表于Physica Medica杂志。上一期与大家分享了《最新离子治疗4D治疗计划研讨会报告(一)：临床实践中的患者选择与运动管理》，本期为大家带来4D离子治疗临床实践中的治疗计划现状。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProntonCN)获取全文。
研讨会上，来自荷兰Maastro诊所、荷兰格罗宁根大学医学中心、美国MD安德森癌症中心、美国宾夕法尼亚大学和日本北海道大学医院质子治疗中心的临床医生和物理师对4D离子治疗的临床实践进行了回顾。
治疗计划
扫描束质子治疗计划设计的难点之一是处理移动靶区。原因是笔形束扫描(PBS)技术对治疗不确定性(即射程变化、相互作用效应或剂量模糊效应)的高度敏感性，尤其是在发生呼吸运动时。
放射治疗中任何类型的治疗计划都是基于对肿瘤体积和危及器官(OAR)的准确勾画。对于4D离子治疗计划，解剖结构的描绘甚至更具挑战性，因为要考虑到运动，并且有必要在整个呼吸周期内进行勾画的验证。许多中心在临床实践中使用4DCT用于勾画和计划设计。4DCT是在呼吸运动下获取的时间分辨CT，基于所记录的CT数据和呼吸模式，可以重建呼吸时相，并将时相按时间百分比平均划分到整个呼吸周期。如果将4DCT重建为10个呼吸时相，即所谓的0％对应呼吸周期的最大吸气，50％对应呼吸周期的最大呼气。基于所获取的4DCT，可以重构在勾画和计划阶段使用的其他3DCT图像，例如平均强度投影或最大强度投影(MIP)，以及通气中期((mid-ventilation, MidV))CT扫描。从其它成像方式获得的其它信息，例如，正电子发射断层扫描(PET)或造影剂增强CT，通常分别用于肺部或肝脏病例的勾画过程。随后，基于调整的和配准的成像数据，根据各机构特定的方法绘制肿瘤体积和OAR轮廓。
通常，在4D离子治疗计划中使用内靶区(ITV)边界的方法。考虑到所有方向上的靶区运动范围，ITV包含来自所有或选定的呼吸时相下(如吸气末和呼气末)靶区位置的并集。ITV的使用结合再扫描，通常被认为是最可靠的方法，MD安德森癌症中心、美国宾夕法尼亚大学和荷兰格罗宁根大学医学中心均在研讨会上提到了ITV在临床上的使用。
除了上面提到的ITV外，现有文献中还提出了其它几种基于4D成像生成运动幅度边缘的方法。例如，最大呼气、最大密度投影(MIP)和通气中期(MidV)、或者最大呼气和最大吸气两者的结合，都适用于靶区勾画。使用呼气末扫描的原因可能是：呼气末是整个呼吸周期内可重复性最高的呼吸阶段，荷兰Maastro诊所的研究人员也提到了呼气末图像可用于靶区勾画。作为替代选择，美国宾夕法尼亚大学的研究人员还介绍了最大吸气和呼气图像的可能组合，以创建ITV。基于MIP扫描的不同方法也可能有用，尤其是在肺癌病例中，肿瘤被低密度的软组织包围。但尤其要注意的是肿瘤附着在与其密度值类似的关键器官的区域，例如，横隔膜或胸壁，因为这可能导致治疗体积的低估。
为了解决在治疗准备和递送过程中存在的随机和系统解剖不确定性，根据van Herk公式，通常采用围绕ITV的附加边界。不管选择何种ITV生成方式和边界生成方式，整个呼吸周期内都应对定义的靶区体积进行检查，以为靶区提供足够的剂量覆盖。这与PTCOG胸部肿瘤委员会和淋巴瘤委员会发布的共识性指南所述一致，该指南包含了针对胸膜恶性肿瘤PBS治疗的靶区定义和治疗模拟的概述。
治疗准备的其中最后一步是根据特定的病例计划有可能会应用密度覆盖。来自荷兰Maastro诊所、美国MD安德森癌症中心和美国宾夕法尼亚大学的讲者在研讨会上讲到了该方法在肿瘤或关键器官(例如横膈膜)中的临床应用。他们得出的结论是，过去在被动散射质子治疗(PSPT)中使用的靶区体积密度覆盖可能在调强质子治疗(IMPT)治疗计划中也是有益的，从而实现在4DCT的不同呼吸阶段更可靠的靶区剂量覆盖。2019年研讨会的海报展示环节，介绍了应用于关键器官的密度覆盖，例如食管癌患者的横膈膜。但如果采用了密度覆盖，则应始终根据剂量学结果进行仔细分析，例如剂量重新计算和鲁棒性评估。
最近的研究显示了4D-MRI在靶区定义和肿瘤运动评估中的潜力。这种潜在的未来方向在2019年研讨会的海报展示环节中也有所体现。研究人员比较了使用4D-MRI进行靶区定义的ITV方法和MidV方法，与标准4DCT成像方法相比，4D-MRI对分次内变化具有更高的鲁棒性。
质子治疗的一个众所周知的特征是能够产生非常陡峭的远端剂量跌落区域。这导致质子射程对沿束流路径发生的任何密度变化高度敏感。由于这些异质性的影响可能会因照射方向而有很大不同，因此，仔细选择束流角度是计划的重要步骤。一般建议选择“运动-鲁棒”(“motion-robust”)的照射方向，即避免在束流路径中出现较大的密度梯度，从而将射程不确定性降到最低。在实践中，这意味着束流方向应与肿瘤运动的主要方向尽可能平行，并且束流不应在靠近关键器官的位置停止，这样还可以最大程度地减少质子束射程终端的相对生物学效应(RBE)的不确定性。
荷兰格罗宁根大学医学中心、美国MD安德森癌症中心和美国宾夕法尼亚大学的讲者在研讨会期间介绍了各种4D适应证的特定束流角度选择程序。在肺癌的病例中，两个或三个以上射野的组合会在肿瘤内产生适形剂量分布，并能减少对周围危及器官的剂量。例如，美国宾夕法尼亚大学的讲者提出，对肺下叶的肿瘤，后方和后斜方的束流可能会组合在一起，从而最大程度减小对脊髓的不必要照射剂量，因此也比其他角度的束流(产生的剂量覆盖)更稳定。对于乳腺癌，通常使用对穿角度的束流，主要是因为运动方向和束流角度之间存在重叠。荷兰格罗宁根大学医学中心的讲者介绍的淋巴瘤病例中，前束主要与可能的其它后束一起使用，以覆盖腋窝淋巴结并避免照射乳房组织。尽管机构之间的束流角度选择略有不同，但上述通用规则在临床上所有使用的4D离子治疗计划流程中都是一致的。
在质子治疗计划中引入鲁棒性优化的主要目的是解决可能存在的3D和4D剂量沉积不确定性，影响因素有患者摆位、射程不确定性、相互作用效应、呼吸运动、分次效应、解剖变化和束流递送特征。在光子放疗中，由于光子的深度剂量特性，仅在有限的几种情况和适应证下，CTV(临床靶区)到PTV(计划靶区)的几何扩展可能就足以实现对光子放疗剂量分布不确定性的鲁棒性优化。在质子束沉积的情况下，单独使用经典的基于ITV和边界外扩以解决治疗的不确定性通常不能令人满意。对于PSPT或单野均匀剂量(SFUD)计划，考虑到可能的射程变化，采用同射程适配的边界外扩可以改善剂量学结果。对于IMPT计划，其中每个治疗区域的剂量分布均不相同，控制运动和随之而来的射程变化的不利影响就更加困难。因此，为了获得临床上可接受的治疗计划，必须扩大鲁棒性优化。
3D鲁棒性优化(3DRO)方法解决了治疗计划优化中的摆位误差和射程不确定性。文献中介绍的鲁棒性优化方法包括体素关联的鲁棒优化、情景关联的鲁棒优化以及概率计划方法等。射程不确定性可能会对周围的OAR和靶区本身造成不利影响，因此，在优化过程将射程不确定性误差纳入其中极为重要。荷兰格罗宁根大学医学中心的研究人员提出了用质子成像技术对4D猪肺部模体进行射程误差的评估，以证明在胸部病例实现鲁棒性治疗计划中，3％射程不确定性的误差是合理的。
美国Emory大学的讲者提到的4D鲁棒性优化(4DRO)技术对于满足4D质子计划实施的临床要求至关重要。4DRO直接允许包含呼吸运动进行优化，因为4D离子治疗计划针对4DCT的不同呼吸时相进行了优化。根据研究，与传统的基于ITV或基于靶区边界的方法以及3DRO相比，4D鲁棒性优化的治疗计划特点是对计划递送和运动不确定性具有更高的鲁棒性。MD安德森癌症中心的研究人员报告了ITV方法、3DRO和内部开发的额外考虑了呼吸运动的4DRO的比较，在所有病例中，4DRO均优于其它解决方案，从而确认了其用于4D适应证的临床潜力。意大利国家肿瘤强子治疗中心(CNAO)的研究人员开展了另一项4DRO研究，他们比较了涵盖不同呼吸时相数目的两种4DRO方法，即非门控和门控(仅限于三个呼吸时相)治疗方法。与包含整个呼吸周期、运动幅度更大的非门控4DRO相比，门控4DRO具有更好的鲁棒性和对正常组织的保护。
在进行治疗之前，针对具体的4D计划，对所有可能发生的不确定性，要评估计划的鲁棒性。例如，荷兰格罗宁根大学医学中心的研究人员提出了一种评估光子计划与质子计划鲁棒性的方法，该方法基于传统PTV方法与已开发的情景关联的方法之间的剂量学比较。
在整个分次治疗过程中，对于是否需要进行适应性再计划，对解剖学变化的监测至关重要。为此，需要从4DCT扫描中验证，或者可能的话，依据每日成像进行验证，例如锥形束CT(CBCT)，检查解剖结构相对于计划CT时的变化。在研讨会中，来自美国宾夕法尼亚大学的讲者强调了在肺部和腹部病例治疗过程中，由于发生胸膜积液、肿瘤密度变化、肺动脉粥样硬化或肺再膨胀(lung reinflation)的可能性很高，因此每两周进行一次4DCT检查是很有必要的。荷兰格罗宁根大学医学中心的研究人员提出，每个分次结束后记录的治疗递送的日志文件和呼吸波形，可用于每周4DCT的4D剂量重建，作为治疗已沉积剂量的质量保证检查。
更多CBCT成像的使用和质子治疗期间4D-CBCT成像的临床实施可以帮助更准确地监测运动变化或体重增加/减少，并且可能被推荐为4D适应证的每日成像方式。但是，仅少数质子中心拥有CBCT技术，质子治疗中可用的投影数据不足，故而需要进一步发展质子方面的CBCT 4D重建技术。德国慕尼黑大学医院在2018年研讨会的海报展示环节中介绍了使用MA-ROOSTER(Motion-Aware RecOnstructiOn method using Spatial and Temporal Regularization)方法，从3D-CBCT数据重建4D-CBCT数据，研究成果发表于Medical Physics杂志。至少在4D适应证中，对质子的准确剂量学评估仍需要CT图像，因为CBCT的图像质量下降会损害质子剂量的计算准确性。基于CBCT的合成CT生成技术的未来发展和改进可能有助于克服当前的局限性。
接下来小编将为大家带来4D离子治疗的最新研究与未来进展，敬请期待。(质子中国 编辑报道)