【综述】变异型不宁腿综合征研究进展
文章来源：中华神经科杂志, 2020,53(07) : 548-551
作者：郭薇 黄光
摘要
不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种感觉-运动障碍性疾病，主要表现为双下肢难以忍受的感觉异常，患者被迫活动下肢以缓解症状，常于休息或夜间加重。近年来，陆续有报道称RLS可累及口腔、腹部、生殖器、膀胱等不典型部位，并提出变异型RLS。文中将变异型RLS研究进展进行综述，以提高临床医师对该疾病的认识，减少临床误诊、误治。
不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是中枢神经系统多巴胺代谢通路或铁代谢通路异常，从而导致下肢不适感的一种感觉-运动障碍性疾病。该病好发于中年女性[1]。迄今，RLS发病机制尚不明确，多巴胺受体激动剂治疗提示中枢神经系统多巴胺代谢通路功能异常。此外，越来越多证据表明，铁代谢异常也参与RLS的发病[2]。RLS主要表现为静止/休息状态下肢出现难以描述的不适感，可以表现为刺痛、胀痛、瘙痒、灼热等感觉，运动或精神紧张时症状缓解。其由Ekbom[3]首次提出，随后的研究结果表明RLS累及部位广泛，常见的解剖部位包括腹部、膀胱、外生殖器、口腔/面部、后背部等，当不适感累及下肢以外解剖部位，且符合国际不宁腿综合征研究组（International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）诊断标准[4]时，称之为变异型RLS[5]。在此，我们对变异型RLS的研究进展予以综述，以提高临床医师对该综合征的认识。
一、变异型RLS
1．不宁嘴综合征（restless mouth syndrome）：
不宁嘴综合征主要表现为局限于口腔内或面部的不适感（麻木、烧灼感、疼痛等），咀嚼、说话等口腔活动可使不适感缓解，夜间加重，对多巴胺激动剂治疗有效[6]。目前对该病的具体患病率及好发人群尚不明确，但该病临床表现和灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）极为相似，应注意予以鉴别。BMS是一种口腔黏膜灼痛性疾病，好发于绝经后女性[7]，主要表现为口腔内灼痛感，可为一处或多处，灼痛感位于舌尖、舌侧、舌背、上腭唇内侧黏膜等部位，症状夜间加重，活动后疼痛无缓解[8]。随着对BMS的不断认识，有学者认为BMS存在一种特殊亚型，该亚型口腔烧灼感在咀嚼等活动后缓解，且对多巴胺激动剂等药物敏感，其流行病学、发病机制、发病特点、治疗效果等方面与RLS高度一致，故认为该亚型为变异RLS。2008年，Stuginski-Barbosa等[8]报道1例舌背和下唇烧灼感、夜间加重、活动嘴部烧灼感缓解、对普拉克索敏感的病例，认为部分BMS与RLS可能具有相关性。2012年，Prakash等[9]报道5例患者均表现为口腔烧灼感，晨轻暮重，对左旋多巴敏感。其中，5例患者均满足BMS诊断标准，且同时合并RLS及失眠，2例患者有RLS家族史。同时，Prakash等[9]对既往报道的BMS、RLS病例进行回顾性分析，发现两者之间存在诸多吻合。均为中老年女性好发，表现为烧灼、麻木等不适感，症状符合晨轻暮重的特点且影响睡眠质量。此外，Jääskeläinen[10]研究发现20%~40%的BMS患者黑质纹状体系统6-18氟氟多胺吸收减少。Hagelberg等[11]进一步证实一部分BMS患者壳核多巴胺D2/D3受体活性下降，该特点与RLS病理生理机制具有一致性。据此，Prakash等[9]认为BMS与RLS存在部分重叠，BMS某特殊亚型可能为颜面部/口腔变异型RLS，且该类型多同时合并典型RLS。2016年，Jung等[6]报道1例中老年患者，仅存在口腔不适感，活动后口腔不适感缓解，不伴典型RLS，对普拉克索治疗有效，提示BMS特殊亚型可独立于RLS存在，并首次提出'不宁嘴综合征'概念。依据目前对于BMS及RLS的病理生理机制、临床治疗效果的认识及研究，有理由认为不宁嘴综合征为一种变异型RLS。
2．不宁腹综合征（restless abdomen syndrome）：
RLS患者主要表现为双下肢感觉障碍，予以多巴胺类药物治疗后，部分患者症状可扩散至上肢、腹部等部位，但仅表现为腹部症状的RLS少见。2011年，Pérez-Díaz等[12]报道3例腹部运动感觉异常伴失眠的患者，腹部不适感均于坐起或运动后缓解，其均否认胃肠道疾病史及腹部手术史，否认RLS家族史；对所有患者进行多导睡眠监测，表现为潜伏期延长，睡眠期周期性肢体运动（PMLS）相关觉醒次数增多，总睡眠时间缩短，慢波睡眠减少，PMLS指数分别为22、25、35；对所有患者均进行基因检测，BTBD9基因（与PLMS/RLS相关基因）均为纯合子表达；3例患者对普拉克索均有很好的疗效。随后，国内外学者相继报道不宁腹综合征病例，至目前为止，共新增7例不宁腹综合征报道[13,14,15,16,17,18]。这7例患者特征性地表现为腹部不适（绞痛、麻木），活动腹部后不适感缓解，症状多于夜间出现且伴失眠。1例患者被发现存在类似PLMS的周期性腹部运动，2例患者合并特发性震颤，3例患者多导睡眠监测提示睡眠障碍，1例患者对铁剂治疗有效，余患者均对普拉克索治疗有效。据此，Perez-Díaz等及国内外学者提出'不宁腹综合征'，认为其为一种少见、特殊的变异型RLS。目前，不宁腹综合征诊断主要依据4条：临床表现符合RLS症状特点和IRLSSG诊断标准；多导睡眠监测可见PLMS；完善腹部影像学及其相关检查排除消化系统等疾病；予多巴胺受体激动剂治疗有效。但有关不宁腹综合征报道少，发病机制未明，其与RLS的关系仍需进一步探讨。
3．生殖器不安综合征（restless genital syndrome）：
生殖器不安综合征好发于中老年女性，主要表现为静止或休息时外生殖器出现瘙痒、刺痛、麻木等不适感，夜间为著；性交等活动后不适感可缓解，且大多数患者合并RLS，对多巴胺激动剂治疗有效。2001年，Leiblum和Nathan[19]提出'持续性兴奋综合征（persistent sexual arousal syndrome，PSAS）',该类患者主要表现为缺乏性刺激时依旧处于性兴奋状态。2003年，国际妇女性功能障碍协会[20]将这一疾病重新定义：PSAS主要表现为在缺乏性刺激/性欲望时，外生殖器出现瘙痒、搏动等不适感，定义主要强调外生殖器感觉障碍，而非性功能障碍；同时将其重新命名为'持续性外生殖器兴奋综合征（persistent genital arousal disorder，PGAD）'。2009年，Waldinger和Schweitzer[21]对18例PGAD患者进行回顾性分析，结果显示所有患者均为中老年女性，PGAD与RLS具有相同的临床特点，均有难以描述的不适感（RLS：下肢为主，PGAD：外生殖器），不适感主要以感觉减退及感觉异常为主，静止或休息时症状可加重，且具有昼夜节律，相关辅助检查未发现阳性改变。此外，67%的PGAD患者同时合并RLS。据此，他们推测PGAD与RLS可能为同一谱系疾病，并提出'生殖器不安综合征'的概念。2014年，Pandey和Sarma[22]报道1例生殖器不安综合征合并帕金森病的病例，推测生殖器不安综合征发病机制可能涉及中枢多巴胺代谢通路，由此认为生殖器不安综合征是RLS的变异型。
4．膀胱不安综合征（restless bladder syndrome）：
膀胱不安综合征主要表现为非典型泌尿系统症状，具有明显昼夜节律（夜间加重），泌尿系统检查正常，对多巴胺受体激动剂治疗有效，2013年由Antelmi等[23]首次提出。膀胱不安综合征病例报道少，流行病学、发病机制、多导睡眠监测表现等未明，其为变异型RLS还是仅为RLS症状扩散还需进一步探讨。但其需要与膀胱过激综合征（overactive bladder，OAB）相鉴别。OAB可由寒冷等因素诱发，症状持续存在，夜间可稍缓解，泌尿系统检查可见逼尿肌频繁收缩，多巴胺受体激动剂治疗无效[24]。
5．不宁手综合征（restless arms syndrome）：
22%~50%的RLS患者随着病情的进展，不适感可从下肢扩散至上肢，表现为四肢存在烧灼、胀痛等不适感。当肢体不适感仅存在于上肢，或不适感首先出现在上肢，后逐渐发展至下肢时，称为不宁手综合征[25]。1976年Webb[26]首次报道后，目前为止仅有10例此类报道。一项回顾性分析结果表明[27]，10例患者中，男女比例为2∶8，年龄分布在23~73岁，病程4个月~25年。患者临床症状相似，表现为一侧或双侧上肢麻木、瘙痒、僵硬等不适感，休息及夜间加重，活动后不适感可缓解。6例患者进行多导睡眠监测可见PLMS。8例患者对于普拉克索/左旋多巴等药物敏感。不宁手综合征临床表现、多导睡眠监测表现、治疗效果与RLS相似，但其是否为变异型RLS还需进一步探讨。
二、辅助检查
1．血清学检查[28]：
血清学检查包括血常规、肝肾功能、电解质、血糖、甲状腺功能、叶酸+维生素B12、血清铜、铜蓝蛋白等，主要用于排除继发性病因，原发性RLS血清学检查正常。
2．影像学检查：
腹部超声、泌尿系超声、头部MRI、颈部MRI等检查都表现正常。
3．多导睡眠监测[29]：
RLS患者多导睡眠监测主要表现为总睡眠时间缩短，慢波睡眠减少，PLMS相关觉醒次数增多，呼吸暂停-低通气指数增加，PLMS与清醒期周期性肢体运动（PLMW）指数增加。多导睡眠监测还可以监测双下肢肌肉收缩电活动，录制视频可看到患者频繁活动下肢。Esaki等[13]记录不宁腹综合征患者腹肌收缩电活动，发现存在类似PLMS的周期性腹部活动，且患者有频繁按压或拍打腹部动作，表明当遇到变异型RLS时，应扩展多导睡眠监测功能，监测不宁部位肌肉（如面肌、腹肌、盆底肌等）收缩频次及幅度。但除不宁腹综合征外，对不宁嘴综合征、膀胱不安综合征、生殖器不安综合征尚缺乏多导睡眠监测数据，需进一步研究。
4．基因检测：
目前证实BTBD9与MEIS1基因与RLS相关。
三、诊断
RLS的诊断主要依靠病史及临床表现（各亚型特点见表1），当患者临床表现为不安部位强烈的难以描述的不适感，有迫切活动不安部位的欲望，且活动后不适感缓解，休息或停止活动时不适感开始出现或进一步加重，症状于夜间严重，且合并疲劳、注意力下降、焦虑、抑郁等情绪障碍，血清学检查、影像学检查等未见异常，多导睡眠监测可见睡眠障碍、PLMS指数明显升高时，应考虑RLS。当患者对多巴胺激动剂等治疗有效时，RLS可能性很大。
四、治疗
RLS的治疗原则在于减轻其不适感，包括非药物治疗及药物治疗两种方法。非药物治疗主要有养成良好的睡眠习惯，注意睡眠卫生，入睡前可按摩相应部位。药物治疗主要有复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、镇静安定剂、阿片类药物，可根据症状持续时间及严重程度选用相应药物[30]。
五、总结
综上所述，RLS通常累及双下肢，随着疾病进展，症状可扩散至上肢等部位，当不适感累及口腔、腹部、生殖器、膀胱等特殊部位时，或单独累及上肢时，称之为变异型RLS。目前诊断变异型RLS主要依靠2点：非典型部位难以描述的不适感，活动后不适症状缓解，慢性病程与RLS相似，且满足RLS诊断标准；予以多巴胺激动剂治疗有效。变异型RLS是近年来新认识的一类疾病亚型，病例报道少，特别是不宁嘴综合征、生殖器不安综合征、膀胱不安综合征等亚型仅依靠临床症状及治疗效果分类，缺乏进一步辅助检查验证。总之，变异型RLS病因、病理生理机制等还需进一步研究。
参考文献略