小剂量高安全！新一代自扩增RNA技术突破mRNA应用的局限丨医麦猛爆料

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2021年9月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，生命科学风险投资的领导者ATP宣布推出联创公司Replicate Bioscience，这是一家开发预防或逆转肿瘤耐药性新型肿瘤治疗方法的核酸疗法新锐，目前已完成4000万美元的A轮融资，正推进多个新型自我复制RNA（self-replicating RNA,srRNA）疗法的临床开发。

自我复制RNA更常见的名字是自扩增RNA（self-amplifying RNA，saRNA），其最大特点是保持了源于RNA病毒载体的自复制活性，在进入细胞内后可以像病毒一样，能够利用宿主细胞进行自我复制，并指示细胞持续制造治疗性蛋白质来发挥作用。Replicate使用合成生物学、原始分子设计原理和多种专有的病毒衍生载体库来设计定制的saRNA，与其他RNA治疗方法相比，它们具有独特的优势。

▲ 自扩增RNA工作原理（图片来源：Replicate）

saRNA可以继承mRNA技术的优点，如快速开发、模块化设计和无细胞合成。另外，自我复制的RNA会将复制器和指令传递给细胞，与传统的RNA疗法相比，这将在疾病治疗过程中提供更多的蛋白质，在较低剂量下实现抗原的高表达，达到产生较强免疫反应的能力。这种低剂量高效益特点也能降低生产过程的负担，包括药物底物和产品的消耗。

然而，saRNA在研发方面也面对着独特的挑战。由于编码基因的复杂性，自我扩增的RNA的分子量比传统的mRNA要大很多，可能导致递送效率的下降。同时，在疫苗外的疾病治疗方案中，自扩增RNA激发的免疫反应有可能造成一些副作用。

由于新冠疫情的急迫性，saRNA技术之前也有应用到这一领域的研究，英国帝国理工学院的科学家于2021年7月发布了自扩增mRNA疫苗针对新冠病毒的1期临床试验结果，该疫苗可在87%的接种者体内产生保护性免疫反应，即使注射剂量远低于非复制性mRNA疫苗。而且，没有观察到短期内的安全问题。

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“下一代saRNA试剂正在将RNA疗法带入更多疾病治疗领域，而Replicate为定义和扩展这一领域所做的工作是全新且令人兴奋的，”ATP首席科学官兼风险合伙人 Michael Ehlers说，“ATP正在投资Replicate，因为我们认为该公司的技术是RNA疗法的一次重大飞跃。”

▲ATP首席科学官兼风险合伙人 Michael Ehlers（图片来源：Replicate）

Replicate目前有四个saRNA项目，均处于发现或临床前阶段。其中包括抗乳腺癌的内分泌疗法RBI-1000、抗实体瘤的免疫疗法RBI-2000、治疗肺癌靶向治疗耐药的RBI-3000以及用于炎症性疾病和自身免疫性疾病的候选产品RBI-8000。RBI-1000进展较快，预计将于2022年下半年开始临床试验。

▲Replicate产品管线（图片来源：Replicate）

在saRNA技术应用良好的前景下，制药巨头们纷纷下场，大多数研发产品的主攻领域为传染病疫苗和癌症免疫疗法/疫苗。

2021年6月，Ziphius获得2930万欧元A轮融资，以完善saRNA平台的开发和验证，并推进现有管线进入临床阶段。

在德国，BioNTech和辉瑞正对全球首批四种“光速COVID-19”候选疫苗进行临床评估。每个候选代表不同的mRNA格式和靶抗原，其中第四种是自扩增mRNA（saRNA）疫苗。

另外，葛兰素史克公司利用saRNA技术开发的狂犬病疫苗已经进入临床开发阶段。Gritstone bio公司利用saRNA技术开发的癌症疫苗也已经进入2期临床试验。

参考资料：

1.https://endpts.com/like-a-kid-in-a-candy-shop-michael-ehlers-gets-behind-rna-copy-machine-tech/