既能抗癌，又能抗AD？Nature报道神奇靶点——DAXX
蛋白质是细胞功能发挥的重要角色，除了蛋白质生产系统，生物体还有一套蛋白质量控制系统，用于实现有效的蛋白质折叠，保障正常的细胞功能。像阿尔茨海默症这种神经退行性疾病就与错误折叠的蛋白质有关，因此干预这一系统具有治疗相关疾病的潜力，但此前的研究对机体内的蛋白质量控制系统的理解并不充分。
美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员发现，恢复DAXX蛋白的水平能防止β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白的错误折叠，还能将错误折叠的p53蛋白恢复为天然构象。研究结果于8月18日发表在Nature上。
来源：Nature
DAXX全称为death domain-associated protein，即死亡结构域相关蛋白，DAXX是polyD/E蛋白家族中的一员，polyD/E蛋白都富含天冬氨酸和谷氨酸残基。这项研究发现DAXX和其它polyD/E蛋白发挥着蛋白质量控制系统的作用，能促进蛋白正确折叠，逆转蛋白聚集，还能展开错误折叠的蛋白。
DAXX能防止蛋白质错误折叠和聚集（来源：Nature）
DAXX可以防止β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白的错误折叠、缠结以及胞外斑块和胞内包涵体的形成。这两种蛋白与神经变性相关，在阿尔茨海默症患者的大脑中能观察到神经细胞间有β-淀粉样蛋白的聚集，β-淀粉样蛋白也是多种阿尔茨海默症疗法的靶点，而α-突触核蛋白是一种在帕金森病患者大脑中观察到的胞内包涵体。
DAXX溶解蛋白质聚集体并展开错误折叠的蛋白（来源：Nature）
除了这两类神经退行性疾病，研究团队还发现DAXX有用于癌症治疗的潜力。
p53是一种重要的肿瘤抑制因子，肺癌、结肠癌、胰腺癌等都与p53的突变有关。DAXX能将错误折叠的p53恢复为天然构象，降低其致癌性，而且DAXX可以恢复多种p53变体的活性，因此增强DAXX的功能有望用于治疗p53突变肿瘤，重建p53的肿瘤抑制功能。
DAXX维持和恢复p53和MDM2的天然构象（来源：Nature）
“这类蛋白能有效地对抗阿尔茨海默症和其它神经退行性疾病以及癌症中的蛋白质错误折叠，这代表了开发新疗法的机会。”论文通讯作者杨小鲁教授说。
参考资料：
[1] Huang, L., Agrawal, T., Zhu, G. et al. DAXX represents a new type of protein-folding enabler. Nature（2021）
[2] Restoring “Chaperone” Protein May Prevent Plaque Build-up in Alzheimer’s（来源：Penn Medicine News）