病例分享：60岁卵巢癌患者治疗后如何防止复发？

L女士，64岁，因腹胀、腰痛就诊，近期体重下降3kg。盆腔超声显示约 5 厘米复杂的左侧卵巢肿块；胸部/腹部/骨盆 CT 显示复杂的盆腔肿块，腹部腹水、网膜饼、腹膜后和腹股沟淋巴结肿大。腹腔穿刺细胞学证实高级别浆液性卵巢癌，大网膜活检组织学也证实了高级别卵巢癌。生殖系基因检测：BRCA1/2野生型。组织基因检测BRCA1/2野生型，HRD（-）。CA-125, 360 U/mL。诊断为高级别浆液性上皮性卵巢癌（III期）。

患者接受全腹子宫切除术/双侧输卵管卵巢切除术，淋巴结清扫，最佳减瘤术；手术为R0切除。之后给予卡铂/紫杉醇 q3 周，共 6 个周期，复查CA-125 正常与影像获得完全缓解，给予贝伐单抗维持治疗。1年后，再次出现CA-125升高；影像学显示进行性腹膜后淋巴结肿大提示疾病复发，无法手术。再次挑战给予卡铂/紫杉醇 q3 周，6 个周期后部分缓解，给予Rucaparib 单一疗法维持治疗。

在上述背景下，我们知道这些患者通常对一线全身化疗有反应，即使是那些在初步诊断时患有3 期或4期疾病的患者。大约 80% 将在初次手术和全身化疗后实现完全缓解 [CR] 或进入缓解，无论是作为新辅助化疗、间隔手术还是初次手术后化疗。然而不幸的是，我们知道这些患者中的大多数会出现疾病复发。这个病人就是这种情况的一个例子，但有 1 年的无病间隔，然后复发。我们知道，当疾病复发时，目标是控制疾病并保持生活质量。

晚期卵巢癌的一线维持治疗

考虑维持治疗的方式是基于对患者的分子检测。如果发现患者有种系或体细胞BRCA突变，来自 SOLO-1 的数据，这是一项维持研究，探索奥拉帕利作为种系或体细胞BRCA患者的单一疗法，显示无进展生存期 [PFS] 显著改善。5 年 PFS 数据，证实了与安慰剂组相比，在停用 24 个月的奥拉帕利后，获益的程度保持得很好。疾病进展或死亡的风险降低了 70%。具有种系或体细胞BRCA突变的患者应在一线环境中使用维持性 PARP 抑制剂。

除此之外是识别那些没有BRCA 的患者种系或体细胞的畸变，但有同源重组缺陷的证据，即 HRD 群体。在这些患者中，基于 PRIMA 前线临床试验和 PAOLA-1 研究 PARP 或 PARP 加 贝伐珠单抗在HRD患者群体中的获益程度，疾病进展或死亡的风险降低了 60-70%，主张HRD患者考虑维持贝伐单抗加一种 PARP 抑制剂或单独使用 PARP 抑制剂。

在这种情况下，更难回答的人群就是所说的生物标志物阴性队列。对于没有BRCA突变或HRD的患者，我们知道在该环境中批准了 PARP抑制剂维持，但在 PRIMA 试验中，PARP 与安慰剂相比，这些患者的无进展生存期获益幅度不到 3 个月。而且我们知道，我们已批准在一线环境中使用贝伐单抗维持治疗，其中无进展生存优势约为 4 个月。

晚期卵巢癌的治疗与维持治疗的“切换”

ARIEL3 是一项前瞻性随机临床试验，纳入了患有高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌的患者。该试验的设计使这些患者必须接受 2 次或更多的含铂化疗，并且他们必须在倒数第二次铂刺激后对铂敏感，并对治疗有反应。这些患者在对基于铂的联合化疗有反应后随机分配到 rucaparib 与安慰剂。Rucaparib 600 mg 每天口服两次 vs 安慰剂。这是一个 2:1 的随机分配，375 名患者被随机分配到 rucaparib，189 名患者被随机分配到安慰剂。该研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期 [PFS]。

进行了分层分析，查看了BRCA突变的患者群体，HRD群体。我们所看到的，收益的大小始终保持不变。ARIEL3 试验在所有预先指定的亚组分析中均显示 PFS 获益。BRCA的获益幅度最大，其中 rucaparib 组的无进展生存期差异为 16 个月，而安慰剂组为 5 个月。在HRDD队列中仍有保留的益处（13 个月 vs 5 个月），并且在整个意向治疗人群中，无进展生存期翻了一番，大约 10 个月 vs 5 个月。

可以在 ARIEL3 临床试验中看到使用 rucaparib 维持作为对铂类联合治疗有反应的患者的策略，在所有亚组中都获得了有意义的无进展生存获益，包括其中一部分是生物标志物阴性。这对我们很重要和相关，因为它再次强调了维持治疗，或者我们可以考虑在这些铂敏感疾病复发和对化疗有反应的患者中切换维持治疗，而那些没有在一线使用PARP抑制剂，或者生物标志物阴性患者可能接受过贝伐珠单抗的，他们可以选择在铂敏感复发时进行PARP维持治疗。

卵巢癌：现状和未来方向

我们对卵巢癌患者免疫治疗的潜在机会感到非常兴奋，但不幸的是，迄今为止进行的所有研究都是阴性的。我们有 JAVELIN 系列、JAVELIN 200 和 JAVELIN 100，在铂耐药和铂敏感环境中，将免疫检查点抑制剂与化疗结合使用没有显示出任何益处。

我们还进行了 IMagyn050 试验，该试验将 atezolizumab 和贝伐珠单抗作为一线的维持策略。同样，它显示出患者群体没有差异。

正在专门研究化学疗法、免疫疗法和 PARP 抑制策略的问题，以及免疫疗法 PARP 组合以及 PARP 抑制剂是否可以驱动新抗原形成并对新抗原敏感免疫疗法或免疫检查点抑制。