脑小血管疾病(cSVD, cerebral small vessel disease)是血管认知障碍的主要原因。白质高信号(WMH,white matter hyPerintensities) 是最普遍的特征性病变，会干扰白质的轨迹，并可能破坏分布的灰质区域之间的联系。众所周知，发生这些病变的的危险因素源于心脏代谢，包括糖尿病、高血压、腹型肥胖、血脂异常、缺乏运动和衰老。白质连通性的改变可能导致一般认知能力的下降以及包括信息加工速度、执行功能和注意力以及记忆等在内的各个特定认知域的衰退。认知功能通常依赖于基础脑网络的大规模结构白质连接的完整性。一项以老年人群为基础的研究表明，与更深部位、皮质下的白质高信号相比，脑室周围的白质高信号与认知功能较差有关。这一发现具有重要意义，因为脑室周围的白质高信号位于高密度的长关联白质纤维束区域，这些白质纤维束连接着支持多种认知功能的广泛分布的皮质区域。同样，最初人们认为只有广泛的白质高信号负荷才会损害认知功能，而现在很明显，心血管危险因素与脑小血管疾病引起的白质高信号同样和认知能力有关。先前的研究对与cSVD相关的认知下降的机制提供了一些见解。然而，白质连通性被破坏的确切拓扑方式、cSVD是如何起作用的以及认知功能因此受到多大程度的影响仍不清楚。同样，目前还不清楚人群中cSVD病变位置的变化对认知功能的影响程度。要弄清这些相互关系，需要更多关于白质网络潜在的局部和白质束特异性特征的信息。马斯特里赫特的这项研究主要考察cSVD 的MRI标志物与认知功能之间的关系。这项研究的目的是调查cSVD损害与认知功能是否相关，以及这种关联是否由结构连通性指标(即整体和局部网络效率)介导或解释。为了研究白质潜在的局部变化，作者评估了三种类型的白质纤维束(即联合束、投射束和连合束)的纤维束特异性白质高信号体积，以及它们与认知功能的纤维束特异性关联。本文发表在Radiology杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）与糖尿病及心脏健康的脑影像研究，思影做过很多解读，如感兴趣，可点击以下文章阅览：
European Heart Journal：边缘和自主神经加工改变支持心碎
JAMA Neurology：不利的社区环境与大脑及海马体积的关联
儿童和青少年心脏手术后白质纤维微结构以及其认知
青少年心血管风险因素与脑血管结构及功能指标间的联系
胰岛素控制代谢和摄食的中枢神经通路
Diabetes Care：低血糖导致的Ⅰ型糖尿病患者意识受损
Diabetes：糖尿病周围神经病变患者的初级躯体感觉皮层的结
早期糖尿病酮症酸中毒对脑发育的影响
ASL多模态研究：糖尿病多发性神经病变的一种基于大脑的疼痛
作者使用了马斯特里赫特研究(Maastricht Study)的数据，这是一项基于前瞻性人群的观察性队列研究。简而言之，这项研究关注2型糖尿病的病因、病理生理学、并发症和合并症，并以广泛的表型分析方法为特征。居住在荷兰南部的40-75岁的所有人均有资格参加研究。这项研究包括7689名被试的横断面数据，这些被试在2010年11月至2017年12月期间完成了基线调查。每个被试的检查都是在3个月的时间窗内进行的。MRI测量时间为2013年12月至2017年2月。共有5547名被试接受MRI检查；464名因禁忌症被排除在外，5083名被试拥有完整的无伪迹数据(图1)。
MRI基于3T扫描仪进行。采集T1结构像作为高分辨率结构依据。扩散加权MRI共收集3幅b0图像，收集64个方向b值为1200的加权图像。用标准图谱软件(AAL2)定义94个区域。经转换将图像分割为灰质和白质，计算白质高信号体积和颅内体积，识别cSVD病变。脑室周围的白质高信号距脑室内脑脊液小于3mm，深部白质高信号距脑室内脑脊液3mm以上。本研究将重点放在白质高信号体积上，因为其在老化中非常突出，并且位于大脑的中央和深层。通过Brain Connectivity Toolbox(Version 2017-15-01)中的图形指标来描述网络拓扑。局部效率的计算方式是连接一个区域（不包括该区域）的所有邻区的平均最短路径的倒数，该指标用于反映网络在小范围内的抗故障能力。根据在整个大脑上计算的平均最短路径长度的倒数来计算整体效率，以此量化全脑网络规模上的信息交换。此外，根据每个区域的平均连接数计算全脑节点度。随后的步骤是通过比例稀疏阈值(80%)计算标准网络框架，并将网络度量归一化到随机网络。
作者使用了一种基于全脑纤维束成像的自动图谱引导的纤维束重建方法来确定白质高信号的空间分布和许多知名的纤维束的白质高信号体积（图2）。在选定的区域中有联合束、投射束和连合束。将双侧纤维束的体积合并计算，并将具有130个灰质和白质区域的地图集转换为到diffusion空间。
图2.以自动图谱引导的纤维束重建方法进行纤维束追踪获得了13个预选白质束的三个正交切面。
A、MRI扫描显示扣带回扣带部分 (CGC)、扣带回海马部(CGH)、额枕束(IFO)、下纵束(ILF)、上纵束顶部(SLFPT)、上纵束颞部(SLFT)和钩状束(UNC)的联合束。
B、MRI扫描显示皮质脊髓束(CST)、丘脑前部辐射(ATR)、丘脑后部辐射(PTR)和丘脑上部辐射(STR)的投射束。
C、MRI扫描显示前钳(Fmaj)和后钳(Fmin)的连合束。
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通过使用简易神经心理学测试来评估认知能力。主要报告了信息加工速度，因为其能获取复杂的认知功能，同时影响了各个主要的纤维束，并且在cSVD中受到了严重损害。多变量线性回归用于研究（特定于纤维束的）白质高信号体积和结构连通性与认知功能的关系。调整了年龄、性别、教育水平、MRI系统更新和颅内体积的分析（后者仅适用于白质高信号体积的模型，因为已经针对颅内体积调整了网络指标）（模型1）。随后对糖尿病状态（模型2）和体重指数、总胆固醇与高密度脂蛋白水平的比率、收缩压、调脂和降压药物以及先前的心血管疾病（模型3）进行了调整。白质高信号体积使用log10转换。与性别和糖尿病状态的相互作用项已纳入完全调整的模型（模型3）。所有分析均基于SPSS 23.0进行。中介分析用于测试结构连接性的改变是否在白质高信号体积与认知之间存在潜在因果关系，因为从生物学上看，白质网络受白质高信号影响。为此，作者使用自举法（5000个样本）通过基于SPSS的PROCESS统计软件包来计算经偏差校正的95％CI。对分析模型进行了协方差的调整（依据模型3）。表1显示，研究人群包括5083个个体，平均年龄为59岁（±9）。在5083名被试中，有2491名（49％）是女性，1027名（20％）中患有2型糖尿病。
表1.研究人群的一般特征。除非另有说明，否则数据为患者人数，括号内为百分比。*数据为平均值±标准差。†数据为中位数，括号内为四分位数范围。
中位白质高信号体积为0.22 mL(四分位数范围[IQR]， 0.07- 0.70 mL);在19%的被试中，白质高信号总体积大于或等于1mL，44%的Fazekas评分大于或等于1。脑微出血和腔隙性梗塞的发生率较低（分别为10％和4％）。在图3 B中，描述了白质高信号的空间分布。脑室周围的白质高信号体积比位于皮层下白质中的深部白质高信号大三倍左右（表1）。
图3.A、MRI扫描显示，纤维束与特定纤维束白质高强度体积、信息加工速度得分(根据年龄、性别、教育程度、糖尿病状况和心血管危险因素调整后)显著相关(P<0.05)(模型3)。B、研究样本白质高信号患病率图谱。注意脑室周围白质病变的发生率和重叠率较高，而深部病变更为普遍。颜色表示在该体素中具有白质高信号的被试数量。在图4的连接图中，描绘了Fazekas分数为0和大于或等于1的子组之间具有最大纤维束体积差异的AAL2区域之间的100个连接。这个数字表明，在两个半球，特别是在靠近胼胝体的皮质区域之间的短连接中，患有白质高信号的被试的纤维束体积较小。其中，左右深部灰质区域和扣带皮质之间的连接具有更大的纤维束体积。在调整人口统计学信息和心血管危险因素(模型3)后，白质高信号容量越大，信息加工速度得分越低(标准化β系数=-0.073[95%CI: -0.101, -0.046]; P＜.001)。脑室周围的白质高信号和深层的白质高信号也存在关联。
图4.连接图定性地描绘了基于Fazekas评分的AAL区域之间的100个白质束，这些区域组之间的白质束体积差异最大（绝对）。红线表示白质高信号组中较低的纤维束体积(Fazekas评分≥1 vs 0)，蓝线表示较高的纤维束体积。白质高信号体积越大，局部网络效率越高(β=0.065[95%CI: 0.035, 0.096]; P＜.001)，但与全脑节点度(β=-0.027[95%CI: -0.058, 0.003]; P=.08)和整体效率(β=-0.011[95%CI: -0.044, 0.021]; P=.48)无关。在脑室周围和深层白质高信号中发现了类似的关联。较高的全脑节点度(β=0.113[95%CI: 0.089, 0.1438]; P＜.001)和较低的局部效率(β=-0.084[95%CI: -0.109, -0.059]; P＜.001)与较高的信息处理速度得分相关。整体效率与信息加工速度得分无关(β=-0.014 [95%CI: -0.038, 0.010]；P=0.25)。局部效率在白质高信号体积和信息加工速度之间的关联中起到了7.2%的中介作用(95%CI: 3.5, 10.9，P＜.05；间接效应：β=-0.005 [95%CI: -0.009, -0.002], P＜0.05)(图5)。
图5.该图说明了白质高信号体积、局部网络效率和信息加工速度（IPS）得分以及通过局部效率进行中介之间的关联。实线表示直接效应（c’）；虚线表示间接效应（a∙b）和中介百分比。* = P＜.01。
通过对2型糖尿病被试的抽样，作者比较了患有糖尿病和没有糖尿病的个体。糖尿病患者的白质高信号体积约为非糖尿病患者的两倍(体积中位数：非糖尿病患者为0.19 mL [IQR, 0.06~0.58] vs糖尿病患者为0.38 mL [IQR, 0.13~1.28])。此外，在完全调整的回归模型(模型3)中，糖尿病患者的局部效率略高于非糖尿病患者(糖尿病患者1.51±0.05 vs非糖尿病患者1.49±0.04；P＜.01)，而信息加工速度得分略低于非糖尿病患者(中位数，糖尿病患者-0.20 [IQR, -0.80~0.29] vs非糖尿病患者0.18 [IQR, -0.32 ~ 0.62]; P＜.01)。没有发现糖尿病和性别之间的相互作用。对于大多数区域，较大的白质高信号体积与较慢的信息加工速度显著相关，并且在其他认知领域也发现了类似的效应。作者发现脑白质体积最大的区域是额枕束和上纵束的颞部(分别占所选区域脑白质体积的40%和18%)。从图3可以看出，额枕束和上纵束的颞部(图3A)都穿过前角和后角，这是白质高信号发病率高的区域(图3B)。对于几乎所有的联合束(扣带回、上纵束的顶颞部、钩状束[P＜.01]、额枕束和下纵束[P＜.05])，在调整人口统计学信息和心血管危险因素后，较大的白质高信号体积(图3A)仍然与较低的信息加工速度密切相关。投射束。在投影束中没有发现很大的白质高信号体积。然而，丘脑上部辐射束中的白质高信号体积约占所有选定区域的7%。这个区域主要位于额叶和顶叶的深层皮质下结构。丘脑上辐射束和皮质脊髓束的白质高信号体积较大，而丘脑前部辐射束和后部辐射束的较小，信息加工速度较慢(P<.01)。连合束。前钳和后钳的绝对白质高信号体积较小，但占其相对较小的总体积的很大一部分(分别为7%和9%)。前钳穿过后角附近的白质高信号高发区，后钳靠近前角。仅在前钳上发现白质高信号体积和信息加工速度之间的显著联系 (P＜.01)。这项研究在大量有心脏代谢危险因素的成人人群中发现白质高信号体积、白质连通性和特定域认知功能之间的相互关系。更大的白质高信号体积与更强的局部网络效率和更慢的信息加工速度相关。白质高信号与信息加工速度之间的关系在一定程度上受局部网络效率的影响。此外，对信息加工至关重要的白质束中较大的白质高信号负荷与认知加工减慢有关。在白质中，局部网络效率而不是整体网络效率在白质高信号和认知加工减慢之间起中介作用。白质高信号是局灶性孤立性病变，干扰了特定纤维束的连接，而全脑网络的拓扑特征被保留下来。作者发现更多的白质高信号有更高的局部效率，这表明局部网络组织可以通过使用替代的白质通路得到补偿，这些途径加强了与邻区的联系(更高的纤维束体积)。先前的两项研究发现，较低的局部和整体效率都与较低的加工和/或精神运动速度有关，并介导了cSVD的MRI标志物与认知加工之间的联系。然而，与这项研究人群相比，这些研究涉及的被试患有更严重的cSVD。相比之下，目前的研究包括较轻或开始的cSVD病理情况，没有明显的全局性网络损害，但有局部适应。大多数具有大量白质高信号的纤维束显示出较高的白质高信号负荷对信息加工速度的负面影响。在这项研究中，作者把重点放在认知领域的信息加工速度上，因为这对感知、认知和精神运动过程的流畅执行非常重要。因此，信息加工速度与许多分布的大脑区域之间的连接特性有关，并且不是针对高度特定的纤维束，而是更多样化的纤维束。从认知衰退的程度来看，在白质高信号体积与信息加工速度之间的关系中，白质高信号体积增加0.51mL相当于认知老化10年，而从局部效率来看，白质高信号体积增加1.69mL相当于网络老化10年。这一比较表明，白质高信号对局部网络拓扑特征的影响大约是认知衰退预期的三倍，这可以用病变外的代偿性网络适应来解释。与白质高信号相比，腔隙性脑梗死和微出血不那么突出，也提供了与认知功能和结构连通性的关联。与没有2型糖尿病的被试相比，2型糖尿病被试有更大的脑白质体积、更高的局部效率和更低的信息加工速度分数。认知得分较低相当于认知老化3.3年。对于其他心脏代谢危险因素，没有发现明显的影响(只有模型2和模型3之间的微小差异)，可能是由于这些危险因素已经导致了更高的白质高信号体积。这项研究的优势在于样本量大，基于人群的设计，对潜在混杂因素的广泛评估，以及全脑网络和特定纤维束分析相结合的方法来证实结果的稳健性。此外，作者使用了一种基于全脑纤维束成像的自动图谱引导的纤维束重建方法，而不是与结构图像共同配准的扩散加权MRI图谱来确定纤维束体积。首先，该研究的横断面设计意味着无法得出关于白质高信号、网络属性和认知变化的暂时性的结论。其次，在有心脏代谢危险因素的老年人群中的典型位置表达白质高信号。因此，对于特定的认知域，对于特定的认知领域，尽管整个大脑网络分析表明分布广泛，但只能根据白质高信号的当前分布对特定的白质束进行推断，而不能对其他白质区域的易感性进行推断。与此相一致，标准化回归系数很小(＜0.1)，可能是因为人群相对健康。cSVD的病理特征较为有限，认知评分较高。因此，本研究发现的关联表明表明cSVD异常的最初迹象已经与结构网络组织的改变和认知减退有关。综上所述，这项研究发现白质高信号体积、局部效率和信息加工速度分数是相互关联的。更具体地说，较大的白质高信号体积对认知功能的不利影响是由局部效率介导的。在局部，作者发现白质束中对信息加工很重要的白质高信号体积较大与认知减缓有关，这反映了具有心脏代谢危险因素的老年人由于白质病理特征而导致的认知衰退。
