年销60亿的「地佐辛」，是时候从神坛上走下来了
六月底的一天，我在加了很久的一个药师群里，看到一位资深群友将一份《IQVIA 2021产品Top200》报告发到群里，求证报告里用来和今年进行对比的去年药品销售数据，排名第一的是镇痛药地佐辛注射液，销售额60亿元，她求证这个数据是不是真的？
药师群内的截图👆
（注：“IQVIA”中文名称“艾昆纬”，是业内知名的医疗行业咨询公司）
七月底的一天，我在「问药师」新建的一个《疼痛药物治疗管理》学习群里，又看到一位基层医院药师向老师们求助，求助如何点评地佐辛的临床使用是否合理。
各位老师好，帮忙看一下这种情况怎样点评？
近几个月院内泌尿外、神经外、ICU使用地佐辛的量较多，整理6月份三个科室的使用情况：
1、泌尿外共出院50名患者，其中有28位手术患者术后回病房用了地佐辛，或者是地佐辛和酮咯酸联合应用，最少用药1次，最多用药7天，每次1-2支，静脉或肌注。
2、神经外科共出院114人，有66人用了地佐辛，大多是地佐辛20㎎+酮咯酸60㎎+氯化钠250毫升静脉给药，个别患者是微量泵注射，用药时间1-10天左右。
3、ICU出院23人，用地佐辛14人，用法用量是地佐辛4毫升+氯化钠46毫升日一次或两次，微量泵注射。）
从她的求助信息看，但凡她提到的科室，半数以上的手术病人都在术后使用了地佐辛。
尽管我在2016年的时候，就参加了美国南印第安纳大学的疼痛管理培训项目并考取了证书，但因为地佐辛于1989年在美国上市，2011年药厂自主撤市，所以，在我2016年接受培训时，没有一位老师提到过这个药。
南印第安纳大学疼痛管理资格证书👆
另外，我过去二十年工作过的医院，都没有采购过这个药，我对地佐辛了解不多。所以，通常药师群里有关地佐辛的问题，我都不会参与解答。
我对这个药品唯一的一次临床使用经验，还是来自我叔叔。
去年五月底，我叔叔因为急性心梗，在一家知名三甲医院做了心脏搭桥手术，术后住进了ICU。
我打电话问他在ICU的感觉怎么样，他说疼得厉害。刚好那所医院里有我认识的临床药师朋友，我就请朋友帮忙，帮我查看了叔叔的用药情况。
朋友给我的反馈是，我叔叔正在使用地佐辛进行镇痛。我们俩分析了叔叔的病情和用药后，认为地佐辛对于他这样的大手术来说，镇痛强度不足，需要再联合一种强效镇痛药。
于是，我就请这位朋友帮忙，给叔叔的主管医生提出增加一种镇痛药的建议。加了药之后，叔叔的疼痛确实控制住了。
这次的加药经验，让我切实体会到了地佐辛的一个特点，就是具有“天花板”效应，不能单独用于大手术的术后镇痛。
那它还有其他的特点吗？它的特点都已经被循证医学证据证实了吗？
回答这些问题之前，先说一件上周发生在医疗圈的大事儿。
上周五，在医政医管局官网上，发布了《国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程》（简称“《规程》”）。
根据《规程》，目录更新调整的时间原则上不短于3年，纳入目录管理的药品品种一般为30个。
对于入选标准，《规程》第二条明确写了：“纳入目录管理的药品应当是临床使用不合理问题较多、使用金额异常偏高、对用药合理性影响较大的化学药品和生物制品。重点包括辅助用药、抗肿瘤药物、抗微生物药物、质子泵抑制剂、糖皮质激素、肠外营养药物等。”
看到前半句中的“使用金额异常偏高”，让我想到了年销售额60亿元的地佐辛。
但看到后半句中的“重点包括辅助用药、抗肿瘤药物、抗微生物药物、质子泵抑制剂、糖皮质激素、肠外营养药物等”，并没有镇痛药类别，我就很担心它会成为漏网之鱼了。
于是，我决定好好利用周末的两天时间，认认真真研读一下这个药的文献，看看它是否符合入选重点监控合理用药药品目录的条件。
周末摊在我书桌上的部分地佐辛中英文文献👆
根据循证实践查找文献的步骤，我先试图查找到地佐辛进行术后镇痛的循证指南。
因为通常循证指南的可信度会高一些，但检索的结果是：地佐辛没有循证指南。
反倒是在检索的过程中，看到了可信度不是那么高的、同一个专家负责撰写、分别在2013年和2018年发表的《地佐辛术后镇痛专家建议》（简称《建议》），以及2020年发表的《地佐辛临床镇痛专家共识》（简称《共识》）。
为什么说它们可信度不那么高呢？
因为无论是《建议》，还是《共识》，专家们在开篇都表达了同样一个观点：大规模、多中心、严格对照的文献仍不多，仍缺乏建立在循证医学基础上的评价。
如何理解专家们说的“仍缺乏建立在循证医学基础上的评价”？
我举两个例子吧。
例一：当《共识》描述地佐辛临床特点时，提到了“药物滥用的临床报告明显少于吗啡，WHO未将其列入管制药品。”
前半句“药物滥用的临床报告明显少于吗啡”没有注明证据，估计是觉得不那么理直气壮，毕竟吗啡在临床的使用年限之长，使用范围之广，都是地佐辛无法企及的。
我们都知道药品在临床使用得越多，报告的滥用数据也会越多，这合情合理。
后半句“WHO未将其列入管制药品”标注了证据出处，出自1989年WHO药物依赖专家委员会报告，我们看一下报告原文是怎么说的。
截图自1989年WHO药物依赖专家委员会报告👆
翻译成中文的大概意思是说：
由于当时这个药还没有真正进入临床使用，缺乏实际滥用的病例报告，所以基于已知的地佐辛药理特点和动物实验数据，1989年不推荐将其列入管制药品。但是，WHO专家委员会同时认为，地佐辛一旦进入临床使用，需要仔细监测它的成瘾性。
那1989年之后，是否有它的临床成瘾报告呢？
因为这个药在国外上市10年后就由药厂自主撤市了，再加上国外临床使用量不大，相关的报道不多，我们就看一下国内的数据吧。
张小波2020年发表的这篇《地佐辛在疼痛治疗中的成瘾风险及其防治方法》里面，就列举了多个地佐辛成瘾的病例报告。
比如朱华等报道，1 例老年女性患者外伤后疼痛不止，住院医生予肌肉注射地佐辛止痛，反复使用后成瘾。赵荣江等报道，有患抑郁症的医生因服用帕罗西汀疗效差，而自行使用地佐辛注射后感觉抑郁情绪缓解，此后反复使用成瘾等。
你看，仅是关于地佐辛是否属于管控药品这一个问题，专家们在《共识》中就没能与时俱进更新证据，这就很符合他们说的“缺乏建立在循证医学基础上的评价”了。
举例二：在研读文献的过程中，我还发现一个理解不了的变化，那就是在2013年和2018年，专家们因为缺乏循证医学证据，发表的都还是《地佐辛术后镇痛专家建议》。
可是，到了2020年，循证医学证据仍然缺乏的情况下，却发表成了《地佐辛临床镇痛专家共识》。
在《共识》中，不再只是建议术后使用了，而是扩大到了“临床镇痛”，增加了不少的适应证。
其中，在“其他应用”中有写道：“地佐辛也可用于门诊腔镜检查术的镇痛镇静……，用于纤维支气管镜检查术，可减轻患者不适，提高满意度”。
这可是涉及到大量的门诊患者用药啊，不能随便给出建议的。
本着严谨的态度，我找到这句话后面标注的证据文章。
还没开始看正文，我就发现发表这篇文章的期刊怎么那么眼熟。停顿半秒后想起来了，这是多家医院不予认可的排名第一的一本高预警期刊，曾经被包括中科院在内的多家单位预警过。
多家医院曾经公开表态，预警名单内的期刊将不予报销论文版面费，不予发放相应的科研业绩奖励，高预警期刊在各类评审评价、绩效考核和晋升中不予认定。
中山大学附属第一医院预警期刊目录与这篇引文👆
你看，专家们在撰写《共识》时，并没有帮助我们筛选和把关文章质量，仅根据发表在这样一本期刊上的文章，就给出门诊腔镜检查患者的用药建议，是不是太随意了？
这仍然很符合他们说的“缺乏建立在循证医学基础上的评价”。
于是，我放弃研读《共识》，决定自己检索一下文章，看看地佐辛在《共识》上写的那些特点是否都已经被循证医学证据证实了。
在PubMed中以“地佐辛”为主题词进行搜索，仅搜索出来178篇文章。而用同样的方式搜索经典的术后镇痛药吗啡、羟考酮、芬太尼、瑞芬太尼与舒芬太尼，总文章数量分别为38844、2459、16337、3473、1924。
随后，我又从Embase、Cochrane等其它数据库进一步扩大搜索范围，对搜索结果进行了筛选总结，发现地佐辛的研究除了数量少以外，相当比例的文章为综述、体外药物机制研究与动物实验，以及小样本量的对照研究。
这再次印证了2020版《地佐辛临床应用专家共识》开篇的那句话：“地佐辛缺乏建立在循证医学基础上的评价，仍需进一步严格对照研究”。
那么，会有人针对地佐辛进行严格的大规模多中心临床对照研究吗？带着这个问题，我来到中国临床试验注册中心网站上进行搜索，发现截至目前，还没有人登记注册有关地佐辛临床应用的大规模、多中心、随机对照研究。
中国临床试验注册中心检索地佐辛截图👆
想想也是，没有充分循证医学证据都能一年销售60亿元，谁还愿意劳民伤财去做严格的临床对照研究啊？
尽管在检索文献的过程中，我看到了中国裁判文书网上披露的这样一则案件信息：
截自中国裁判文书网👆
但是，我愿意相信大部分基层医生使用它，是因为相信了专家们的《建议》和《共识》，相信了权威。
鉴于目前地佐辛在各个省份都属于医保不报销的自费药，在当前地佐辛尚未被大规模循证医学证据证实、临床又有研究显示吗啡注射液与地佐辛注射液的镇痛效果相当的情况下，我请广大有良知的医生们和我一起，为患者算一笔帐：
1支5mg地佐辛注射液的价格为127元
1支5mg的吗啡注射液价格仅为3.7元
价格相差34倍！
当患者术后镇痛需要使用阿片类药物时，请优先为他们选用经济实惠的吗啡等经典药物，只有当经典的术后镇痛药物效果不佳或者患者无法耐受时，才考虑使用地佐辛，好不好？
最后，恳请工作在各级各类医院里的药师们，未来在你们准备向上级主管部门提交重点监控合理用药药品目录时，请一定要把地佐辛注射液选上。
毕竟，绝大多数患者家中，没有矿。
（后记：感谢在准备本文过程中帮助我检索文献的问药师团队疼痛专业药师们，鉴于写作本文带来的风险比较大，出于保护他们的目的，我就不暴露他们的姓名了。）