【2939】章真教授专访：ctDNA动态监测助力局晚期直肠癌精准新辅助治疗
循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测在晚期结直肠癌和术后辅助阶段的作用已经日益受到重视，然而其在直肠癌术前新辅助治疗阶段的作用还鲜有研究探索。近日，复旦大学附属肿瘤医院章真教授团队和世和基因合作，采用ctDNA液体活检技术对接受新辅助放化疗（Neo-CRT）的LARC患者进行ctDNA检测，证实了ctDNA动态监测在预测病理完全缓解（pCR）和复发风险中的价值，相关研究成果发表于PLOS Medicine（IF=11.07）[1]。研究纳入119例术前接受Neo-CRT的直肠癌患者，收集患者Neo-CRT治疗前、放疗15次和25次、术前和术后的血浆样本，采用世和基因ctDNA液体活检技术进行高深度测序。结果显示基线ctDNA突变特征、ctDNA动态变化均与Neo-CRT治疗疗效相关，其中ctDNA清零预测pCR的OR低至0.11，ctDNA动态变化与磁共振肿瘤退缩分级（mrTRG）联合建模，能进一步提高pCR预测的准确率，AUC高达0.886。【肿瘤资讯】特邀章真教授进行专访，就该研究的目的、试验设计、主要内容、ctDNA动态监测指导后续策略的价值和应用前景等问题做深入分享。
博士生导师
复旦大学肿瘤医院放疗中心主任
中华医学会放射治疗专委会副主任委员
中国医师协会放射治疗分会副会长
CSCO放射治疗专委会副主任委员
上海医学会放疗专委会主任委员
上海市抗癌协会放疗专委会主任委员
上海市领军人才
NCI直肠癌工作组成员
NRG Non-CRC委员会委员
您是国内外放疗领域的知名专家，也是这篇文章的通讯作者，能否请您简单介绍下这项研究的主要内容以及当初开展这项研究的初衷是什么？
章真教授：当前研究是CinClare临床试验的另外一部分。直肠Neo-CRT CinClare临床试验已经发表，而在直肠癌的Neo-CRT治疗策略中，研究者始终在探索如何去预测疗效。除了临床特征，还需要有其他工具来进行辅助判断。所以我们在临床研究的基础上还同时进行了多项转化研究，包括类器官、人工智能的预测效应探索等方向，ctDNA的预测效应也是其中一个重要的探索方向。
研究显示ctDNA和mrTRG联合模型较单个指标显著提高了pCR的预测性能，您认为是否有必要将ctDNA动态变化纳入观察等待（W&W）治疗患者群的筛选指导？如果纳入ctDNA检测，面临的问题还有哪些？
章真教授：临床上疗效预测涉及两个概念，一个概念是预测患者的治疗反应，这是大家都在探索的一件事。第二个概念是通过Neo-CRT，1/3患者可以出现肿瘤的完全退缩，这部分患者有可能进入W&W的治疗模式，后续患者处于密切随访检查的过程。目前常临床上疗效判断是将患者肿瘤为完全退缩定义为临床完全缓解（cCR），问题是cCR和pCR二者之间不能完全划等号，所以需要进行多维度判断，目前临床cCR的判断手段包括临床检查、磁共振和腔内超声，ctDNA作为一种辅助判断技术，可以增加临床疗效判断的维度，进一步提高临床疗效判断能力。ctDNA目前已经越来越多的应用到临床中，国内外专家正在进行ctDNA指导结肠癌术后化疗的研究，判断哪些低危患者需要化疗，哪些高危患者可以降低化疗强度等，这些都是ctDNA在术后方向的临床应用探究，ctDNA在术前新辅助治疗方向的探究也非常值得进一步开展。现在的问题是ctDNA检测的标准化，目前ctDNA检测的机构较多，如何确定一个检测标准是临床应用的主要问题。此外ctDNA需要进行多次动态监测，价格应该处于患者能够接受的范围。
本项研究结果表明化疗15次、25次和术前血浆ctDNA突变均清零的患者pCR可能性显著高于non-pCR患者，能否请您谈谈这样设计的原因和优势是什么？对于新辅助化疗疗效评估的监测点您有什么意见呢？
章真教授：我们使用的已经是简化模型，也就是简化了检测流程。研究之初，我们不知道ctDNA发生变化的具体时间点是哪里，所以设计为接受治疗后每两周进行检测。后来发现部分时间节点的ctDNA水平差别有限，所以最终定为治疗前、治疗中、治疗后和手术前检测。这一决策不仅考虑了整个检测流程的合理性，也考虑其后续推广的可实现性。可实现性包括患者是不是能够保持良好的依从性及费用能不能承受。因此，研究设计上兼顾了临床意义、患者依从性、技术推广和检测成本等多种实际因素的考量。
检测的时间节点设计上，首先要选择基线和放疗后。治疗过程中的时间节点选择是因为考虑到，如果患者早点出现ctDNA变化，可能会为后续的强化或降低治疗强度提供参考。其次是手术前进行检测，因为化疗是在放疗结束到手术之间进行，这时想看到化疗是否有影响。最后是术后检测，以对后续辅助治疗提供帮助。所以考虑到ctDNA可能产生的变化，我们在每个干预措施的节点都会进行抽样，看看这些干预对治疗策略会有什么影响。最终我们也确实看到了这样的变化。ctDNA的清除和后续CR的符合性非常好，也就是说ctDNA清除的患者更可能出现肿瘤完全退缩。
除了预测放化疗的疗效外，还要看患者是否能够接受W&W策略。患者如果出现复发转移会影响整体预后。如果能够提早筛选出这部分患者，就可以避免W&W策略，也就是要找出那部分不适合W&W的患者。这项研究提示在治疗过程中新突变的出现和后续发生转移的几率有相关性，这就为我们采取W&W策略的患者选择提供了依据。所以这项研究基本上达到了我们预期的想法，一是预测新辅助治疗疗效，二是找出哪些患者容易发生转移而不适合接受W&W治疗策略，所以最终的检测选择和目标是相匹配的。
这项研究还利用分子特征、ctDNA驱动突变检出与否和病理高复发风险特征对患者复发风险进行了分层，您认为这对直肠癌的临床治疗决策有什么提示作用？ctDNA监测是否有望用于LARC患者的全程管理呢？
章真教授：目前我们尝试使用包括病理特征、分子特征、影像学特征和临床特征的多维度评判全面评估患者可能出现的高复发风险。现在越来越多低位直肠癌患者有保留肛门功能的需求，在这个需求的背景下，W&W治疗策略得到大家越来越多的探索。为了更好更安全地使用这个策略，达到使患者既不复发又能保留功能的目标，需要有一个准确的预测模型。目前我们把能够可及的手段都纳入进去，构建出这样一个模型，但这个模型目前仅是从现有研究中初步建立的，后续还需要在临床试验中进行验证，真正用来指导患者治疗时需要非常慎重。
ctDNA检测微小残留病变（MRD）已经写入最新版结肠癌NCCN指南，您觉得在直肠癌新辅助治疗阶段，ctDNA监测将有怎样的研究前景？未来是否也有可能纳入指南推荐中？
章真教授：新辅助治疗阶段ctDNA作用的确认还需要一个过程。在肺癌等肿瘤中已经看到MRD和预后的相关性。如果有更多的临床研究验证ctDNA在预测疗效和复发中具有真正意义时，我想会写入临床指南。虽然目前证据不如临床干预的研究多，研究却非常有意义。从直肠癌的全程管理来说，MRD可以在干预以后，比如达到cCR或术后是否需要辅助治疗等情境下来进行。这是非常值得探索的。
小结
新辅助放化疗为局晚期结直肠癌患者带来了更多的根治机会，但如何筛选合适的患者以及如何评估治疗疗效仍然是临床面临的重要困境。章真教授团队和世和基因通过ctDNA动态监测，有效区分新辅助放化疗优势人群，预测新辅助放化疗疗效，为直肠癌新辅助治疗精准化提供了可能，助力直肠癌围术期精准全程管理。
1. Wang YQ, Yang LF, Bao H, Fan XJ, Xia F , Wan JF, Shen LJ, Guan Y ,Bao HR, Wu X, Xu Y, Shao Y, Sun YQ, Tong T，Li XX, Li XX , Xu Y, Cai SJ, Zhu J, Zhang Z. Utility of ctDNA in Predicting Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Prognosis Assessment in Locally Advanced Rectal Cancer：A Prospective Cohort Study. PLOS Medicine (2021).
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