研究证实：间充质干细胞治疗的安全性可长期维持
本文首发自博雅干细胞
作者：上海大学 Dr.ZHU
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
日前，《神经科学杂志》（Journal of the Neurological Sciences）发表了间充质干细胞来源的神经祖细胞治疗多发性硬化症的临床研究结果[1]。这是为期2年的随访研究，目的是更好地了解干细胞的安全性和有效性能否长期维持。结果显示， 干细胞使得多发性硬化症改善，并且证明了2年内仍然是安全的。
多发性硬化症：残疾进展无法逆转
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，多发性硬化被收录其中[2]。
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。最常累及的部位是脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，临床以多病灶、缓解、复发病程为特点，还包括症状和体征的多发性和病程的多发性。
临床分为复发缓解型、继发性进展型和原发性进展型。在复发缓解型中，复发是由炎症机制引起的，炎症机制对越来越多的已批准的疾病修饰疗法高度敏感。然而，进展性疾病的病理机制尚不清楚。继发性进展型和原发性进展型中神经功能障碍的累积是神经病学中一个尚未解决的主要治疗挑战[3]。
多发性硬化症的很大一部分患者都与不可逆残疾有关。目前，没有治疗方法可以停止或逆转已确定的残疾的进展。为了研究进展性多发性硬化的细胞治疗策略，科学家们研究了间充质干细胞来源的神经祖细胞(MSC-NPs)，探讨它作为一种自体干细胞疗法的临床疗效[4]。
间充质干细胞来源神经祖细胞有什么优势？
干细胞生物学及其临床应用是一个令人兴奋的研究领域。科学研究发现，干细胞对进展性多发性硬化症具有治疗效果。如果要将基于细胞治疗的方法转化为临床应用，必须进行大量的临床前研究，以确定细胞来源、最佳给药途径、给药方案以及长期安全性、耐受性和有效性，为推进后续的临床转化。
图片来自文献[5]
尤其是在多发性硬化中，大脑和脊髓损伤的多样性，使任何治疗策略都会导致移植细胞在中枢神经系统内广泛扩散。因为多发性硬化是一种自身免疫性疾病，任何有助于宿主免疫激活的因素，如移植细胞的组织排斥，都有加剧疾病活动的额外风险。规避免疫排斥的一种策略是使用自体细胞来源，如间充质干细胞来源的神经祖细胞。科学研究发现，利用脑脊液流动动力学使这些细胞同时转运到大脑和脊髓，将这些细胞运送到多个受累区域可能是最好的方法[5]。
MSC-NPs被认为是间充质干细胞的一个子集。有研究报道鞘内注射MSC-NPs能促进自身免疫性脑脊髓炎小鼠的再髓鞘化和恢复，多次注射MSC-NPs改善了脑脊髓炎的临床和病理参数，并促进了内源性修复机制[6]。
间充质干细胞治疗的有效性和安全性可长期维持
发表于《神经科学杂志》的论文介绍[1]，20名受试者被纳入I期临床研究，有18名完成了为期2年的随访。结果显示，重复鞘内注射MSC-NPs治疗无长期不良事件发生。7名受试者在2年后表现出扩大残疾状况量表(EDSS)的持续改善。在10名非卧床患者中，有3名患者在2年后定时25英尺步行出现持续改善。
图片来自文献[1]
在这项研究中，鞘内注射的MSC-NPs的长期安全性得到了进一步支持：20例进展性多发性硬化症患者3次注射自体MSC-NPs后，在2年时间内仍然是安全的[1]。
在许多早期临床试验中，关于长期安全性和有效性的报道就少。但近年来这类研究报道越来越多。例如，最近还有一项研究跟踪了6名多发性硬化症患者，在接受间充质干细胞来源的神经祖细胞治疗后平均7.4年，表明其长期安全性和耐受性[7]。
展望
间充质干细胞可以分化为具有某些特性的功能细胞，以及拥有旁分泌机制、免疫调节作用等，这些生物学特性使其在多种疾病治疗中具有广泛的临床应用前景。大量研究显示，间充质干细胞借助其免疫抑制、免疫调节和神经保护及修复功能，在多发性硬化治疗中可望取得较好的疗效。间充质干细胞已经成为了治疗多发性硬化症的新热点，受到多国科研人员的青睐。随着临床研究的进一步开展，间充质干细胞治疗多发性硬化症的长期安全性和有效性不断得到证实，这为走向临床应用提供更多的证据。
参考文献：
1. Violaine K.Harris,Qi JiangYan,TamaraVyshkina,et.al. Clinical and pathological effects of intrathecal injection of mesenchymal stem cell-derived neural progenitors in an experimental model of multiple sclerosis. Volume 313, Issues 1–2, 15 February 2012, Pages 167-177.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022510X11005338?via%3Dihub
2. 关于公布第一批罕见病目录的通知．医政医管局[引用日期2018-06-11]
http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s7659/201806/393a9a37f39c4b458d6e830f40a4bb99.shtml
3. https://baike.baidu.com/item/%E5%A4%9A%E5%8F%91%E6%80%A7%E7%A1%AC%E5%8C%96/5317969?fr=aladdin
4. Harris VK, Stark J, Vyshkina T, et al. Phase I trial of intrathecal mesenchymal stem cell-derived neural progenitors in progressive multiple sclerosis. EBioMedicine 2018;29:23–30.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29449193/
5. Harris VK, Faroqui R, Vyshkina T, Sadiq SA. Characterization of autologous mesenchymal stem cell-derived neural progenitors as a feasible source of stem cells for central nervous system applications in multiple sclerosis. Stem Cells Transl Med 2012;1:536–547.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23197858/?dopt=Abstract
6. Harris VK, Yan QJ, Vyshkina T, Sahabi S, Liu X, Sadiq SA. Clinical and pathological effects of intrathecal injection of mesenchymal stem cell-derived neural progenitors in an experimental model of multiple sclerosis. J Neurol Sci 2012;313:167–177.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21962795/
7. Oh KW, Moon C, Kim HY, et al. Phase I trial of repeated intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in amyotrophic lateral sclerosis. Stem Cells Transl Med 2015;4:590–597.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934946/
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