防治结核病日| 间充质干细胞为治愈提供可能
本文首发自博雅干细胞，作者墨忆
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
肺，掌管着呼吸的大事，一旦肺部发生病变会大大影响人的生活质量。
每年的3月24日是世界防治结核病日，是为纪念1882年德国微生物学家罗伯特·科霍向德国柏林医生发表他对结核病病原菌的发现。结核病是一种慢性感染性疾病，由结核分枝杆菌感染引起，是全球传播范围最广、持续时间最久、危害最为严重的传染病，每年约造成900万人感染和1.5万人死亡。
当前，结核病的治疗方式有很多，包括化疗、免疫、介入等多种方法，例如针对耐多药结核病的治疗主要采用多种二线抗结核药物联合使用的治疗方案，但联合化疗的药物不良反应大，甚至还可能使患者产生新的耐药风险，因此科学家们一直在寻找新的策略。
尽管人体具有强大的免疫系统，但结核分支杆菌还是逃脱了宿主的免疫，建立起了一种持续感染的状态。间充质干细胞是干细胞家族的重要成员，具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控等特点，为结核病的治疗提供了新的思路。
间充质干细胞治疗结核病的机制
目前关于干细胞与结核病发病机制的研究主要集中在间充质干细胞，间充质干细胞与结核分枝杆菌的感染和潜伏密切相关。
在感染过程中，间充质干细胞具有抑制免疫系统的作用，当间充质干细胞归巢至肉芽肿周围时，通过分泌一氧化氮的方式抑制T细胞增殖，从而保护结核菌逃逸适应性免疫反应，另一可能的机制是通过抑制并阻断T细胞接近巨噬细胞的方式实现免疫抑制[1]。
研究发现，当将间充质干细胞注射到被结核分枝杆菌感染的小鼠后，间充质干细胞可以渗入到小鼠的肺部，在结核分枝杆菌周围形成肉芽肿，建立了免疫抑制区域，并限制结合分枝杆菌的传播。
临床研究取得进展
近年来，间充质干细胞被多次应用到结核病的临床治疗研究中。
2005年，科研人员对15例耐多药结核病和12例广泛耐药结核病患者分别进行了自体间质干细胞全身性辅助化疗治疗，发现所有患者的临床症状均得到了改善，其中20例患者在治疗3-4个月以后痰菌明显降低；在治疗1.5-2年以后，有9例患者长期随访中无复发[2]。
除此之外，从2009年开始至2010年12月之间，白俄罗斯共和国明斯克州肺结核与结核病科学实践中心的研究者对156位新确诊结核病患者和68位先前接受过治疗的阳性结核病患者进行了调查研究[3]，用患者自体间质干细胞全身移植治疗耐多药结核病，并观察到患者的肺部空洞逐渐缩小。
为了评估自体间充质干细胞作为肺结核辅助疗法的安全性，2014年瑞典斯德哥尔摩市卡罗林斯卡学院实验医学系的研究者进行了一项研究[4]，将年龄在21-65岁的60例患者随机分为2组，其中30例经标准抗结核药物治疗4周后接受单剂量的间充质干细胞注射治疗（试验组），而另外30例只接受标准抗结核药物治疗（对照组）。18个月后，试验组的治愈率（53.33%）是对照组（16.67%）的近3倍，并且安全性良好，无药物不良反应。
同年，南非德班的研究团队也进行了间充质干细胞治疗结核病的试验[5]，重点关注间充质干细胞治疗的安全性、抗结核治疗的免疫机制以及与治疗过程相关的分子标识。
这些临床研究为间充质干细胞治疗肺结核病的可行性提供了科学支撑，不过未来仍然需要进一步探讨间充质干细胞与标准药物治疗方案联合治疗结核患者的问题。
除了间充质干细胞，造血干细胞也被应用到了肺结核病的临床治疗研究中。
2020年，发表于《血液和骨髓移植生物学》（Biology of Blood and Marrow Transplantation）杂志上的研究回顾了2008年1月至2018年12月在同一中心接受造血干细胞移植的6236例患者的数据，鉴定出33例活动性结核病患者和99例无活动性结核病的对照组。经过同种异体造血干细胞移植后，结核病组和对照组之间的治疗效果没有显著差异，需要进行更多的资料来进一步确定造血干细胞移植对于结核病治疗的效果[6]。
展望
尽管间充质干细胞治疗疾病的机制仍需要进一步挖掘，并且对不同的疾病和个体都存在一定的差异性。但是由于具有低免疫原性和免疫调节等作用，间充质干细胞临床应用的发展让人们在很多难治性疾病的治疗上看到了曙光。对于结核病而言，自体间充质干细胞作为辅助治疗措施，可以将患者体内的慢性炎症转化为有益的免疫反应，并进而改善其临床预后，为治愈结核病提供了可能。
参考文献：
[1]廖莎, 孙照刚. 干细胞治疗结核病的探讨[J]. 临床肺科杂志, 2016, 021(011):2105-2107,2108.
[2]Erokhin V V , Vasil'Eva I A , Konopliannikov A G , et al. [Systemic transplantation of autologous mesenchymal stem cells of the bone marrow in the treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis][J]. Probl Tuberk Bolezn Legk, 2008(10):3-6.
[3]Skrahina A , Hurevich H , Zalutskaya A , et al. Alarming levels of drug-resistant tuberculosis in Belarus: Results of a survey in Minsk[J]. European Respiratory Journal, 2012, 39(6):1425-1431.
[4]Skrahin A , Ahmed R K , Ferrara G , et al. Autologous mesenchymal stromal cell infusion as adjunct treatment in patients with multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: an open-label phase 1 safety trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2014, 2(2):108-122.
[5]Kaufmann S H E , Lange C , Rao M , et al. Progress in tuberculosis vaccine development and host-directed therapies—a state of the art review[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2014, 2(4):301-320.
[6]Frequency, risk factors and outcome of active tuberculosis following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
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