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日前，Leap Therapeutics公司宣布，该公司开发的潜在“first-in-class”抗体疗法DKN-01，与百济神州开发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗（tislelizumab），以及化疗联用，在一线治疗晚期胃癌和胃食道结合部（GEJ）癌患者的2a期临床试验DisTinGuish中获得积极初步结果。在接受了一个完整DKN-01疗程的患者中，客观缓解率（ORR）达到68.2%，其中携带DKK1高表达肿瘤的患者的ORR达到90%。
DKN-01是一款靶向DKK1的潜在“first-in-class”抗体。DKK1在多种肿瘤中高度表达，它通过激活Akt信号通路，可以上调VEGFR2的表达，从而促进血管增生，为肿瘤的生存和增殖提供养分。另一方面，它通过调节Wnt信号通路，增强髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制能力。在包括胃癌和胃食道结合部癌的的多种癌症患者中，DKK1的高度表达与总生存期缩短相关。而且真实世界数据显示，DKK1的高度表达与胃癌/胃食道结合部癌患者对多种化疗手段的应答不佳相关。
▲DKK1的高度表达与总生存期缩短相关（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）
DKN-01通过与DKK1相结合，可以降低血管增生，并且上调IFNγ，IL-15 and IL-33等关键细胞因子的水平，促进肿瘤细胞的死亡。它同时可以通过激活Wnt信号通路，对MDSC细胞进行重编程，降低它们的免疫抑制活性。
▲DKN-01的作用机制（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）
2020年一月，百济神州与Leap Therapeutics公司达成研发合作，获得DKN-01在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的临床开发和推广的独家选择权和许可权益。在这项研究中，总计25名胃癌/胃食道结合部癌患者接受了DKN-01，替雷利珠单抗和化疗构成的一线组合疗法的治疗。这些患者的肿瘤不表达HER2受体。试验结果显示，在所有接受一个完整DKN-01治疗周期的患者中，ORR为68.2%，其中，高度表达DKK1的患者的ORR为90%，DKK1表达水平低的患者的ORR为56%。试验的完整数据将在本周开幕的ESMO大会上公布。
▲组合疗法一线治疗胃癌/胃食道结合部癌患者的疗效数据（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）
Leap Therapeutics还将与百济神州合作，在高度表达DKK1的胃癌/GFJ癌患者中，检验DKN-01与替雷利珠单抗联用，作为二线疗法的疗效和安全性。
▲DKN-01的临床开发项目（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）
此前，DKN-01与抗PD-1抗体Keytruda联用，在尚未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌/胃食道结合部癌患者中表现出积极的初步临床结果。在DKK1高表达的患者中，DKN-01与Keytruda联用达到50%的ORR，与DKK1低表达患者相比，DKK1高表达的患者获得更长的无进展生存期和总生存期。
▲DKK1高表达患者接受DKN-01加Keytruda治疗后获得更长的无进展生存期（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）
“DisTinGuish研究的初步数据非常可喜，它显示DKN-01与替雷利珠单抗和化疗联用，在一线胃癌/胃食道结合部癌患者中产生高缓解率。” Leap Therapeutics公司首席医学官Cynthia Sirard博士说，“肿瘤高度表达DKK1的患者的缓解率最高，显示这一生物标志物在预测对疗法的应答方面起到重要作用。”胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死因。在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大癌种。它的发病数与死亡数分别占全球的44%和50%。化疗在过去几十年里是一线治疗的首要选择，然而效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存期只有5%。胃癌的治疗在今年获得了重大突破，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo获得美国FDA的批准，首次为胃癌/胃食道结合部癌患者带来一线免疫组合疗法。我们期待新一代的组合疗法能够为胃癌/胃食道结合部癌患者带来更为有效的治疗选择。
参考资料：
[1] Leap Therapeutics to Present New Data from the DisTinGuish Study of DKN-01 Plus Tislelizumab at the ESMO 2021 Congress. Retrieved September 14, 2021, from https://investors.leaptx.com/news-releases/news-release-details/leap-therapeutics-present-new-data-distinguish-study-dkn-01-plus
[2] DKN-01 in combination with tislelizumab and chemotherapy as a first-line therapy in unselected patients with advanced gastroesophageal adenocarcinoma (GEA): DisTinGuish trial. Retrieved September 14, 2021, fromhttps://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/dkn-01-in-combination-with-tislelizumab-and-chemotherapy-as-a-first-line-therapy-in-unselected-patients-with-advanced-gastroesophageal-adenocarcino
[3] Leap Therapeutics Company Presentation. Retrieved September 14, 2021, from https://fc949ce6-fa24-49e6-bbfd-6f920c9d5cba.filesusr.com/ugd/c343d0_0396914d915a43fab057cda07cd5f1ed.pdf
