Hp感染及其相关疾病防控100问：根除幽门螺杆菌预防胃癌13-18问
为什么印度等一些国家幽门螺杆菌感染率高，而胃癌发病率不高？
幽门螺杆菌感染与胃癌关系的流行病学调查显示，尽管总体上幽门螺杆菌感染率与胃癌发病率呈正相关，但一些国家/地区幽门螺杆菌感染率很高，胃癌发病并不高。最初注意到“幽门螺杆菌感染率高而胃癌发病率不高”现象的是在非洲一些国家，被称为“非洲之谜”，后来注意到这一现象也见于印度，被称为“印度之谜”。“之谜”并无否定幽门螺杆菌感染在胃癌发病中作用之意，而是想解开“谜底”。
这一现象解释如下（图6-18）：（1）这些国家/地区胃癌真实发病率并不低，由于平均寿命短（年龄越大胃癌发病率越高）和内镜检查不普及，造成的假象。（2）这些国家/地区胃癌发病率确实低，是因为幽门螺杆菌毒力因素（低毒菌株感染）、遗传因素（易感性低）和环境因素差异所致。非洲国家人群寄生虫感染率高，感染诱发的免疫反应可减轻幽门螺杆菌胃炎；印度人摄入的食物中富含姜黄素等抗氧化剂成分，后者可拮抗致癌性亚硝基化合物在胃内形成。
主要参考文献：
1. Holcombe C. Helicobacter pylori: the African enigma. Gut. 1992 Apr;33(4):429-31.
2. Misra V, Pandey R, Misra SP, et al. Helicobacter pylori and gastric cancer: Indian enigma. World J Gastroenterol. 2014;20:1503-9
3. Smith S, Fowora M, Pellicano R. Infections with Helicobacter pylori and challenges encountered in Africa. World J Gastroenterol. 2019;25:3183-3195.
4. Zaidi SF. Helicobacter pylori associated Asian enigma: Does diet deserve distinction? World J Gastrointest Oncol. 2016 ;8:341-50.
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哪一些幽门螺杆菌胃炎患者发生胃癌的风险更高？
相关研究表明：（1）胃癌的发生是幽门螺杆菌感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果，幽门螺杆菌感染是最重要的可控的危险因素；（2）胃癌发病率存在显著地区差异；（3）肠型胃癌发生前幽门螺杆菌胃炎历经了萎缩、肠化和异型增生的过程；（4）肠型胃癌发病率在40~50岁后显著增加；（5）男性胃癌发病率高于女性（约2︰1）。
基于上述事实，下列幽门螺杆菌胃炎患者发生胃癌的风险更高（图6-19）：（1）胃癌高发区人群；（2）年龄≥40岁，男性；(3) 有胃癌家族史；（4）存在萎缩性胃炎等癌前变化，尤其是胃体黏膜有显著萎缩；（5）存在胃癌其他风险因素，如高盐饮食、吸烟、重度饮酒等。
主要参考文献：
1. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30.
2. 刘文忠. 重视根除幽门螺杆菌预防胃癌. 胃肠病学 2017;22:705-710.
3. Charvat H1, Sasazuki S1, Inoue M1, et al. Prediction of the 10-year probability of gastric cancer occurrence in the Japanese population: the JPHC study cohort II. Int J Cancer. 2016;138:320-331.
4. Cai Q, Zhu C, Yuan Y, et al. Development and validation of a prediction rule for estimating gastric cancer risk in the Chinese high-risk population: a nationwide multicentre study. Gut. 2019;68:1576-1587.
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如何发现胃癌高风险个体？
相关研究表明，下列个体发生胃癌风险增加:（1）幽门螺杆菌感染；(2) 有胃癌家族史（3）胃癌高发区人群；（4）年龄≥ 40岁，男性；（5）存在萎缩性胃炎等癌前变化；（6）存在胃癌其他风险因素，如高盐饮食、吸烟、重度饮酒等。上述胃癌风险因素中，（2）、（3）、（4）、（6）通过询问可获得信息，而（1）幽门螺杆菌感染和（5）存在萎缩性胃炎等癌前变化则需要相关检查才能够明确。
幽门螺杆菌感染是胃癌发生最重要的、可控的危险因素，而萎缩性胃炎是胃癌最重要的癌前变化。幽门螺杆菌感染可通过侵入性（胃镜检查）或非侵入性（尿素呼气试验等）方法检测。有2种策略可发现慢性萎缩性胃炎：①胃镜检查+胃黏膜活检；②检测血胃蛋白酶原I和II水平，与血清幽门螺杆菌抗体检测结合，称为ABC法（图6-20）。
胃镜检查对象：（1）门诊就诊的消化不良等患者；（2）胃癌高发区人群或来自胃癌高发区无症状个体筛查。胃镜检查结合胃黏膜活检可较正确地诊断有无胃黏膜萎缩/肠化生及其严重程度和范围。
慢性萎缩性胃炎尤其是胃体萎缩为主的患者血清胃蛋白酶原I水平降低，胃蛋白酶原II水平不变，导致胃蛋白酶原I/II比值降低。这一方法诊断萎缩性胃炎不如胃镜检查+活检可靠，主要作为筛查，检测结果异常者需要胃镜检查+活检证实。此外，其应用的费用-效果比优势也需要在我国进行评估。最新发表的日本幽门螺杆菌感染处理指南中将年龄作为选择筛查方法的主要依据（图6-21）。
主要参考文献：
1. 刘文忠. 重视根除幽门螺杆菌预防胃癌. 胃肠病学 2017;22:705-710
2. 曹长琦、吴秀贞、刘冬梅. 胃癌高发区血清胃蛋白酶原初筛加高危人群胃镜检查方案与直接胃镜筛查方案的效果比较. 中华肿瘤杂志 2013;35:394-397
3. Kato M, Ota H, Okuda M, et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2016 Revised Edition. Helicobacter. 2019;24:e12597.
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日本制订了怎样的“消灭胃癌路线图”？
随着Graham DY教授“消灭胃癌不仅可能、而且可行”这一科学论断的提出，2013年日本以Asaka M教授为首的胃癌专家制订了日本的“消灭胃癌路线图”（roadmap to eliminate gastric cancer）。
鉴于慢性活动性胃炎是幽门螺杆菌感染后的基础病变，日本已于2013年将慢性胃炎根除幽门螺杆菌列入医保覆盖范围，因此胃镜检查诊断为慢性胃炎者均应检测幽门螺杆菌，阳性即给予根除治疗。
日本消灭胃癌路线图的实质是胃癌的一级预防（根除幽门螺杆菌）和二级预防（筛查发现的高危人群进行随访）相结合（图6-22）。这一路线图的具体细节（筛查年龄和方法等）尚在不断修改和完善中。
主要参考文献：
1. Asaka M, Kato M, Sakamoto N. Roadmap to eliminate gastric cancer with Helicobacter pylori eradication and consecutive surveillance in Japan. J Gastroenterol. 2014;49:1-8.
2. Asaka M, Mabe K. Strategies for eliminating death from gastric cancer in Japan. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014;90:251-8.
3. Kato M, Ota H, Okuda M, et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2016 Revised Edition. Helicobacter. 2019;24:e12597.
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人类有可能“消灭胃癌”吗？
下列研究结果为肠型胃癌的有效预防奠定了基础：（1）肠型胃癌的发生模式（胃黏膜炎症-萎缩-肠化生-异型增生-胃癌）已完全清楚。（2）幽门螺杆菌感染和不良环境因素是肠型胃癌发生的主要病因，前者起主要作用。（3）根除幽门螺杆菌和改变环境因素可显著降低胃癌发生风险。（4）预防肠型胃癌的时间窗口长达30~50年。
Graham DY教授2013年首先提出，消灭（肠型）胃癌不仅可能，而且可行；目前肠型胃癌已被公认为一种可预防的疾病。日本基于“消灭胃癌路线图”实施的策略已见到一定成效。随着幽门螺杆菌根除人群的进一步扩大和随访时间的延长，预期可获得更显著效果。因此，人类最终有可能消灭（肠型）胃癌（图6-23）。
主要参考文献：
1. Shiotani A, Cen P, Graham DY. Eradication of gastric cancer is now both possible and practical. Semin Cancer Biol. 2013;23(6 Pt B):492-501.
2. Rugge M, Genta RM, Di Mario F, et al. Gastric Cancer as Preventable Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15:1833-1843.
3. Asaka M, Mabe K. Strategies for eliminating death from gastric cancer in Japan. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2014;90:251-8.
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我国应该采取何种措施降低胃癌发病率？
我国是胃癌高发国家，但不同地区胃癌发病率存在显著差异。一级预防（根除幽门螺杆菌、纠正不良生活习惯）和二级预防相结合（筛查发现的高危人群进行随访）是实施胃癌预防最有效的策略。
在胃癌一级预防中，纠正不良生活习惯（避免高盐饮食、吸烟、重度饮酒，多食新鲜蔬菜/水果等）可降低胃癌发生风险早在幽门螺杆菌发现前已被证实，应大力提高此预防作用的公众知晓度，并付诸行动。
我国人口众多，全面筛查幽门螺杆菌感染者和胃癌高危人群并不现实，因此目前应首先推荐在部分胃癌高发区和对胃癌高风险个体（年龄≥40岁、来自胃癌高发区、有胃癌家族史或有高盐饮食、吸烟、重度饮酒等不良习惯者）进行筛查。
此外，切实可行措施是：①重视胃镜检查诊断为慢性胃炎者的幽门螺杆菌检测/治疗，这一意识在临床医生中亟待提高; ②重视有胃癌家族史者的幽门螺杆菌检测/治疗，应进行积极宣传和动员。我国应采取的预防胃癌措施总结于图6-24。
WHO下属的癌症研究机构（IARC）提出，根除幽门螺杆菌预防胃癌的人群干预应根据当地条件，在评估可行性、疗效和不良后果后进行实施。我国开展人群干预的条件在不断成熟：（1）根除幽门螺杆菌的经济负担不断下降：目前我国人均GDP已超过1万美元，而根除治疗的药费则显著下降。（2）根除治疗的安全性得到确认：山东临朐大规模（>4万例）干预试验（奥美拉唑+铋剂+四环素+甲硝唑，疗程10天）中，无一例发生严重不良反应；不少研究显示，根除幽门螺杆菌可纠正胃菌群紊乱，对肠道菌群影响短暂，部分人群有益菌增加；已有研究显示，根除幽门螺杆菌应用抗生素不会增加其他细菌耐药性。
主要参考文献：
1. 刘文忠. 重视根除幽门螺杆菌预防胃癌. 胃肠病学 2017;20:705-710
2. 国家消化系疾病临床医学研究中心(上海)等. 中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见(2019年, 上海). 中华消化杂志 2019;39:310-316
3. Guo Y, Zhang Y, Gerhard M, et al. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut. 2019 Dec 19 [Epub ahead of print]
4. He C, Peng C, Wang H, et al. The eradication of Helicobacter pylori restores rather than disturbs the gastrointestinal microbiota in asymptomatic young adults. Helicobacter. 2019;24:e12590
5. Pan KF, Zhang L, Gerhard M, et al. A large randomised controlled intervention trial to prevent gastric cancer by eradication of Helicobacter pylori in Linqu County, China: baseline results and factors affecting the eradication. Gut. 2016;65:9-18.