复杂二萜liangshanone的首次全合成｜秦勇团队
引言
含20碳原子的二萜生物碱作为天然产物中一类迷人的化合物，主要分为两类二萜化合物，分别为：ent-atisanes和ent-kauanes
ent-atisanes类化合物分子骨架如下图所示：
图片来自 ACIE
ent-kauanes类化合物分子骨架如下图所示：
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从上图可知，该类化合物分子骨架中，含有双环[3.2.1]辛烷C/D环特征结构。
ent-kauanes类C20二萜生物碱代表化合物有如下三种：
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上述代表化合物，从结构特征上看，都由六个环构成复杂的分子骨架，其中包含有一个氮杂双环[3.3.1]壬环（A/E环）、一个双环[2.2.1]庚烷（B/F环）和一个双环[3.2.1]辛烷（C/D环）。
这些分子表现出广泛的药理作用，包括抗心律失常、抗炎、抗伤害和抗焦虑活动。
其中，Napeline (1)是已有全合成报道的分子，由Wiesner团队完成，最长线性合成步骤长达45步之多。
秦勇等人对目标化合物liangshanone分子进行了结构上对逆合成分解：
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1）目标化合物liangshanone(2)中C/D环打开后，得到五环稠合的前体化合物4a/b
2）前体4a/b可以由化合物5与甲基乙烯基酮6通过Robinson环化反应制备得到，酮7通过α-烷基化转化为化合物5
3）三环化合物8经过一个串联的——环烯烃氧化裂解与Mannich反应——关键步骤，构建四环7
4）醛9和溴代酚10经过偶联、环加成等级联反应，合成关键片段化合物8
根据逆合成解析，作者开始进行liangshanone分子的全合成，首先是关键四环母核的构建：
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醛9需要通过自主合成，由2-丁烯酸甲酯11和碘化物12经LDA/HMPA处理后，发生去共轭的烷基化，随后由LiAlH4还原羧酸酯为醇，再使用TBSCl处理保护伯醇羟基，通过一锅法大于60%收率制备得到烯烃13，随后使用DDQ氧化选择性脱去PMB保护基团，再经过DMP氧化获得期望的醛9
溴代酚10经过正丁基锂在低温下处理后，发生锂-溴交换，生成相应的芳基锂化物，随后与醛9进行加成，得到二醇非对应异构体14（收率84%，dr =5:4），
接下来，作者研究OD/DA串联反应
酚醇14在PhI(OAc)2甲醇中，经历去芳香化过程，生成二聚加成混合物
随后，在均三甲苯中加热至180 oC，分子14经过级联的逆Diels-Alder和分子内Diels-Alder环加成反应，生成一对可分离的非对应异构体15a(48%)和15b(39%)，非期望的醇15b通过氧化和选择性还原，可以高效地转化为目标异构体15a
醇15a使用NaH拔氢后对碘甲烷（MeI）发生亲核进攻，以92%收率获得相应的甲基醚，随后再用TBAF脱硅基化，顺利制备得到伯醇16（收率95%）
使用DMP试剂处理伯醇16氧化生成相应的醛，接着发生非对应选择性的α-甲基化，构建所需的季碳手性中心，两步收率72%制备得到手性醛17
醛17与二乙胺盐酸盐、三乙胺在乙酸和乙腈中形成相应的亚胺，接着使用氰基硼氢化钠（NaBH3CN）还原，得到乙胺18，收率88%
使用碘化钐（SmI2）在四氢呋喃-甲醇溶液中处理三环18，脱去偕二甲氧基，以分离收率93%制备得到三环烯酮8
三环8的环内烯烃，经过臭氧化-还原（PPh3），生成二醛19中间体，该化合物不经分离纯化，再用叔丁基胺在室温条件下处理，发生Mannich反应，分子内环化，得到四环醛20a（80%），该化合物经过亚路酸钠、亚磷酸钠处理，氧化得到相应的羧酸20b
经过一系列条件探索后，使用NHPI和DIC在催化量DMAP作用下进行处理，随后经金属辛、六水合氯化镍、苯基硅烷处理，最终以53%收率转化为期望脱羧的四环酮7
获得关键四环母核化合7后，继续完成整个目标分子的合成：
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酮7经LDA处理后，与氰基甲酸甲酯反应，可以生成羧酸甲酯21；随后在无机碱碳酸铯存在下，与甲基乙烯基酮发生1,4-加成，得到甲基酮22，两步收率87%
甲基酮22在四氢呋喃中，低温下（-78 oC）经LDA处理，发生分子内羟醛反应，合成五环醇酮23，分离收率52%，基于原料回收收率达91%。醇23在三乙胺做缚酸剂时进行甲磺酰化，随后在甲苯中从室温提高到100 oC，发生甲磺酸脱除，得到共轭烯酮24，收率可达81%
羧酸甲酯23在乙醚中经过氢化锂铝（LiAlH4）还原为相应的醇，随后使用联吡啶铜催化空气氧化的方法，顺利转化为相应的醛25（两步收率78%）
羟基醛25使用三甲基硅基甲磺酸酯（TMSOTf）处理后，生成羟基TMS保护、酮烯醇化TMS保护中间体；接着与磷鎓盐发生Wittig反应，得到烯烃甲氧基醚中间体26；该化合物在烧碱强氧化钠作用下，发生消除与硅基保护基脱去，以中等收率获得烯酮烯醇醚27
烯醇醚27经甲磺酸处理后，生成醛，继续进一步发生分子内Aldol反应，较为高效地获得环化醇28（收率82%，dr比1:1.3）
醇28先经钯碳催化加氢，环内烯烃饱和化；随后使用原甲酸三乙酯对环酮进行缩酮保护；最后在DMP条件下进行氧化，三步总收率57%，获得酮29
酮29在Petasis试剂处理后，生成相应的环外烯烃30；接着使用二氧化矽（SeO2）和叔丁基过氧化氢进行氧化，烯烃α-羟基化；接着在原甲酸三乙酯和对甲基苯磺酸处理下，脱去酮保护，制备得到羟基酮31
羟基酮31的羟基构型和liangshaone的所处不同，接下来，作者通过DMP氧化、三甲氧基硼氢化钠还原，以接近63%收率转化得到目标化合物liangshanone 2
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评述
从商品可得原料出发，作者经过最长线性29步合成，完成了三维结构复杂的二萜napeline类型化合物liangshanone 2的首次全合成。
该合成中，关键策略包括：1）一锅法烯烃裂解-Mannich环化过程，将双环[2.2.2]辛烷转化为[2.2.1]庚烷双环，同时还构建了哌啶环；2）Robinson类型环化淤分子内aldol加成，构建特征的双环[3.2.1]辛烷。
存在即合理。大自然不断进化过程中，生物也在不断的发展进化，单分子、单细胞进化到多分子、多细胞，进一步地形成不同的种类，复杂程度也是与日俱增。从人们在自然界中不断发现各种结构的化合物，也可以窥见一二。
因此，不断的发现，也对人们的研究提出了不同的要求与目标
当然，对于这些结构复杂的天然化合物，合成出来了，说明现在化学合成方法已经可以解决合成的问题。但是，如何进行更加简洁合成路线、更加高效的合成方法的开发，使得天然复杂化合物可以实现量产，这将是全合成今后的一个发展方向。