轻型缺血性卒中的研究进展（2020）

首发：中华脑血管病杂志  作者：夏禹

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轻型缺血性卒中（minor ischemic stroke，MIS）是指症状轻微，仅表现为轻度神经功能缺损的缺血性卒中。在中国，每3个急性缺血性脑血管病患者中，就有1人是MIS。丹麦的一项前瞻性队列研究表明MIS或短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的缺血性脑动脉疾病，MIS所占比例高达35%，且3个月复发率高达19%。因此，本文对MIS的定义、病因及危险因素、病因学分型及病理生理机制、诊治等进行综述，尤其是治疗方面，旨在引起人们重视，减少复发和致残。

一、轻型缺血性卒中的定义

美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）定义：

2008年世界卒中日提出“小卒中，大麻烦”后，小卒中研究成为热点。中国卒中学会指南编写组专家提出非致残性缺血性脑血管事件（NICE）以及高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）概念，NICE指发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管事件，其包括以下3类人群：（1）TIA；（2）MIS；（3）症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件。存在下列情况之一者，视为HR-NICE：（1）发病时间＜24 h的高危TIA（ABCD2评分≥4分）和MIS；（2）急性多发性脑梗死；（3）颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄≥50%[3]。HR-NICE中的MIS患者因症状较轻容易被忽视，但其早期复发进展为严重卒中的风险高于TIA，因此需要重点关注。不同研究对MIS定义有不同观点：NIHSS评分≤（3~11）分或改良Rankin评分（modified rankin scale，MRS）≤2分。MIS定义经过系列演变，至今为止，尚无统一标准，即使高危非致残性缺血性脑动脉事件诊疗指南也仅建议MIS定义为：NIHSS≤3或5分或MRS≤3分中的任意一种。而NIHSS定义MIS具有一定的局限性：（1）对椎基底动脉系统缺血评估不足，部分患者以头晕、眩晕为主要症状，NIHSS评分为0分，但急性期卒中复发风险可能很高；（2）NIHSS评分侧重于左半球，相同梗死体积时，右半球梗死的NIHSS评分会小于左半球；（3）NIHSS可以是几个亚项有较轻神经功能缺损的叠加，也可以是一条亚项有严重神经功能缺损，后者病情往往要重于前者。因此Fischer等认为“基线NIHSS每亚项得分都为0~1分，总分≤3分，意识评分必须为0分”来定义MIS能够更好地反映病情严重程度及预后；（4）NIHSS无法评价患者认知、抑郁等神经功能缺损；（5）NIHSS的最大缺陷是无法反应颅内外血管和脑组织灌注状态，而这是再灌注治疗的关键。由此可见，MIS定义精准化仍需更多高质量临床研究。

影像学定义：

鉴于NIHSS局限性，Torres-Mozqueda等提出以波士顿急性缺血性卒中影像评分（BASIS）来定义MIS。如果非增强CT或磁共振弥散加权成像上有显著梗死灶或者CT血管造影（CTA）或磁共振血管成像（MRA）上有颅内外大血管闭塞，则为重型缺血性卒中，余为MIS。此分型与NHISS、Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECT）相比，可以更好地预测MIS预后，不仅适用于后循环梗死，而且可以直观反映责任血管情况，为MIS超早期治疗提供更合理的依据。

二、轻型缺血性卒中的病因及危险因素

MIS的主要病因为动脉粥样硬化和玻璃样变性。缺血性卒中可能有200余种危险因素，而MIS的危险因素主要包括高血压病、糖尿病、高血脂等。近年发现的新型危险因素包括：高同型半胱氨酸血症，叶酸、维生素B6及维生素B12缺乏；高尿酸血症，糖化白蛋白、胱抑素C、肾小球滤过率、白蛋白肌酐比、蛋白尿增高；超敏C反应蛋白，白细胞介素、肿瘤坏死因子、脂蛋白相关磷脂酶A2升高，血沉增快；纤维蛋白原、D-二聚体增高；排便障碍；PM暴露（尤其是PM2.5）。其中，超敏C反应蛋白、脂蛋白相关磷脂酶A2增高、排便障碍还与MIS不良预后相关。炎症反应与卒中的关系得到越来越多的重视，被认为是脑梗死的独立危险因素之一。研究发现，与非MIS患者相比，MIS发病年龄相对较轻、心房颤动发生率较低、责任血管狭窄程度较轻、侧支循环建立情况差、初次梗死部位不同，且MIS患者的复发率高于非MIS患者。MIS中伴有心房颤动或颈内动脉严重狭窄或闭塞的患者预后较差，遵医嘱服药情况亦较差。由此可见，MIS是众多危险因素共同作用的结果，随着新型危险因素的不断发现，需要对其进行深入探究，以明确其关联强度和作用机制。此外，因MIS首次发病症状轻微容易被患者忽视，且复发率比非MIS更高，但其服药依从性却较差，从而导致复发概率增加。

三、病因学分型及病理生理机制

对MIS进行病因学分型是判断预后、指导治疗、选择二级预防方案的关键环节。国际上最广泛使用的病因学分型系统为急性卒中治疗低分子肝素试验（trial of Org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型，按照此分型的系列研究[12]表明：小动脉闭塞型卒中占比最高（占1/4~1/2），其次为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞等。至今为止，MIS早期神经功能恶化的发生机制尚未明确，可能与持续低灌注状态的缺血半暗带有关，提示脑动脉狭窄导致不能建立有效的侧支循环进而引起持续的缺血缺氧，最终导致MIS患者不良结局的发生。Mantero等[13]认为,小动脉玻璃样变主要存在于小动脉远端，导致主要的病变类型为无症状性腔隙性脑梗死和脑白质疏松；而小动脉粥样硬化病变主要位于穿支动脉口，当斑块破裂或血栓形成时发生穿支动脉阻塞，导致急性小动脉性脑梗死。以往影像学技术还无法直接观察到小动脉病变，临床上诊断小动脉性卒中也存在不少困难。依据腔隙性脑梗死综合征的临床表现和影像学上＜15 mm腔隙性脑梗死灶表现来诊断小动脉病变时，易把一些大动脉粥样硬化病因误归于小动脉病变，而小动脉病变导致的腔隙性脑梗死灶直径也不一定＜15 mm，这也是一些MIS病因学临床研究的局限性所在。近年来，随着7.0T磁共振逐步进入临床，其提供了数倍于传统3.0T磁共振的信噪比和空间分辨率，在神经、血管等方面的诊断带来新的突破性进展，这有可能为MIS小动脉闭塞型辨别提供重要价值。

四、轻型缺血性卒中的诊断

（1）符合2014年发布的《中国急性脑缺血性脑卒中诊治指南》；（2）符合2016年发布的《高危非致残性缺血性脑动脉事件诊疗指南》

五、轻型缺血性卒中的治疗

目前，MIS的治疗仍有较多争议，尤其是静脉溶栓方面。机械取栓、抗血小板聚集、抗凝等方面的研究也在不断深入。

（一）溶栓治疗：

1.病情判断

临床医师以临床标准决定MIS患者是否进行溶栓治疗时，往往会低估病情严重性。这时，影像学检查可以更直观地显示梗死程度、性质、血管状态以及症状背后的病理生理状态，以弥补临床标准的不足。影像学方法包括非增强CT、侵入性及非侵入性血管成像、多模式CT和多模式磁共振等。

2.溶栓与否

循证医学证据表明溶栓治疗是当前急性缺血性卒中最有效的治疗方法。但总溶栓率却很低，将MIS排除于溶栓治疗之外是主要原因之一。MIS是否可以溶栓存在较大的争议。一方面有学者赞同溶栓治疗，认为溶栓治疗可以改善血管再通率、降低早期致残率且安全可行；另一方面有学者不赞同溶栓治疗，认为MIS溶栓与否患者结局差异无统计学意义[15]。PRISMS初步研究[16]结果表明，溶栓与否结局差异无统计学意义，但重组组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶）治疗组有更高的症状性颅内出血率。这项研究数据提示阿替普酶为致残性卒中患者带来的获益，可能并不能拓展到没有明显残疾的MIS患者身上。但该研究由于招募问题提前终止，且90 d结局评估时也有一些失访病例，这些都限制了研究的效力。虽然非致残性MIS患者似乎不能从静脉溶栓中获益，但此研究结果不能外推到NIHSS为0～5分但伴明显致残性功能缺损的患者中。如果患者的卒中可能致残，尽管NIHSS评分较低，仍考虑溶栓治疗。TEMPO-2研究同样是正在进行的一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照设计的溶栓研究，对比替奈普酶溶栓和非溶栓药物效果，将于2021年结束。这2项研究的最终结果值得期待，或许会成为MIS超早期治疗的里程碑。

3.溶栓对象

约2/3 MIS患者预后良好，若对MIS患者一律进行溶栓治疗，让预后良好的这部分患者承担额外溶栓费用和出血风险，这并不是一项好的选择。因此，若能理想地识别出具有预后不良风险的患者，再给予其溶栓治疗，可能会有比较理想的获益。这些患者包括：（1）颅内外大血管闭塞；（2）急性期磁共振弥散加权成像显示有相对较大梗死灶；（3）磁共振灌注成像显示有较大低灌注区。目前国内外指南[17]均强调轻型致残性卒中患者于发病3 h内静脉阿替普酶治疗，而轻型非致残性卒中的溶栓问题仍有待研究。

（二）机械取栓：

2018年美国卒中协会/美国心脏协会急性缺血性卒中患者早期管理指南[18]指出：符合阿替普酶静脉溶栓指征的患者应接受阿替普酶溶栓治疗，即使正在考虑血管内治疗。对于考虑进行机械取栓治疗的患者，不应因静脉溶栓后观察患者临床反应而延误机械取栓。对于距最后正常时间6~16 h的前循环大血管闭塞患者，如果符合DAWN或DEFUSE-3研究的其他标准，推荐进行机械取栓。对于最后已知正常时间在6~24 h的前循环大血管闭塞患者，建议进行CT灌注成像、磁共振弥散加权成像扫描或磁共振灌注成像，以协助选择可以进行机械取栓治疗的患者，但需严格符合显示出治疗获益的随机对照研究的影像学和其他标准。对于满足以下标准的患者，应当进行可回收支架机械取栓：（1）卒中前MRS评分0~1分；（2）缺血性卒中由颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞引起；（3）年龄≥18岁；（4）NIHSS评分≥6分；（5）ASPECT评分≥6分；（6）发病6 h内可开始治疗（股动脉穿刺）。而卒中前MRS评分＞1分、ASPECT评分＜6分、NIHSS评分＜6分的大脑中动脉M2/3段闭塞、大脑前动脉、椎动脉、基底动脉、大脑后动脉闭塞的患者在发病6 h内开始（股动脉穿刺）进行可回收支架机械取栓可能是合理的，但仍需要进一步的随机试验证实。机械取栓过程中及治疗结束后的24 h内，血压控制在≤180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是合理的。

（三）抗血小板治疗：

对于无法溶取栓的患者，在24 h内进行积极有效的抗血小板治疗可以较大程度降低MIS进展。我国2014年抗血小板治疗二级预防指南[14]指出：24 h内高复发风险的MIS（NHISS评分≤3分），应尽早给予阿司匹林（75～200 mg）联合氯吡格雷（负荷剂量300 mg，每天75 mg）治疗21 d，此后阿司匹林或氯吡格雷均可作为长期二级预防一线用药（Ⅰ级推荐，A类证据）。CHANCE研究[19]表明，急性期给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗可以降低TIA和MIS患者90 d内复发风险和致残性复发事件的发生率，不会增加患者的出血风险，且有可能使大动脉粥样硬化型患者受益更大。2018年在线发表在新英格兰杂志的POINT研究结果再次印证CHANCE方案——氯吡格雷联合阿司匹林可显著降低主要缺血性事件风险，为急性非致残性脑血管患者带来更多临床获益。相较于CHANCE研究纳入患者为中国人群，POINT研究主要针对欧美人群且人种更加多样化，尽管POINT研究中双抗增加了出血风险，这可能与较高的首剂负荷剂量和双抗治疗时间长有关[20]。POINT研究结果的重磅公布对改善MIS患者预后具有重要意义。此外，SOCRATES研究首次采用了替格瑞洛治疗急性缺血性脑卒中或TIA患者，并将替格瑞洛治疗的有效性和安全性与传统的阿司匹林疗法进行比较。结果显示，对于发病在24 h内的TIA或非栓塞性缺血性卒中患者，与阿司匹林相比，替格瑞洛未降低90 d卒中、心肌梗死和死亡的联合事件[21]。与SOCRATES研究不同的是，PRINCE研究[22]则对二级预防强化双重抗血小板治疗中不同P2Y12受体抑制剂的选择进行了比较，该研究对临床终点事件、不良反应的发生、血小板的基因检测等都更加全面。其结果显示，虽然替格瑞洛比氯吡格雷可明显地降低血小板反应单位，但2组在降低卒中及复合终点事件方面比较差异无统计学意义。而且，替格瑞洛组出现更多的不良事件，导致患者停药率升高。PRINCE研究结果具有深远意义，为未来进行更大样本的临床观察试验奠定基础。

（四）抗凝治疗：

传统观念认为，不推荐常规抗凝治疗改善缺血性卒中神经功能的恢复和预防复发。2016年欧洲卒中学会发布的指南[23]指出TOAST分型为心源性栓塞型MIS（NIHSS评分＜8分）患者3 d后可以抗凝治疗。临床一线医师在实际工作中，考虑到抗凝剂引起颅内出血风险较大，用药较为谨慎。而维生素K拮抗剂（华法林等）在任何剂量并不比抗血小板治疗更有效，中、高强度抗凝会增加颅内出血风险。随着新型抗凝剂（阿哌沙班、达比加群等）的出现，抗凝治疗也有了新的方向。ADANCE和TRANCE研究[24, 25]发现，直接凝血因子Ⅹa抑制剂阿哌沙班较华法林有较好的耐受性及较低的全身栓塞发生率、出血率和病死率。与阿司匹林相比有类似的主要出血风险和降低心房颤动患者卒中的发生率。阿哌沙班降低MIS早期复发风险作用仍不确定，需要进一步研究。此外，中国汉族人群VKORC1-1639G/A基因突变频率在90%以上，携带A等位基因酶活性降低，需要的华法林剂量显著低于VKORC1-1639G/A。CYP2C9基因有较多的遗传多态性，在华法林剂量的个体差异中起到关键作用。结合VKORC1+CYP2C9基因多态性可预测华法林个体剂量差异的50%~60%[26, 27]。由此可见，可根据CYP2C9+VKORC1来确定华法林的初始剂量，并根据患者具体情况来调整患者药物维持剂量。目前，临床仍缺乏抗凝剂在缺血性卒中长期二级预防过程中症状性出血发生率的相关研究，因此需要更多临床研究进一步探究。

六、轻型缺血性卒中量表筛查

Essen卒中风险分层量表（Essen stroke risk score，ESRS）是一个简便、易于临床操作的9分量表，该量表来源于氯吡格雷与阿司匹林对比用于缺血事件高危患者的国际多中心随机双盲试验（CAPRIE研究）。CAPRIE研究表明，随着ESRS评分增高，MIS复发风险增加，ESRS评分≥3分的患者，年卒中复发风险＞4%，氯吡格雷效果优于阿司匹林[28, 29]。研究表明[30]，随着卒中预测工具-II（stroke prognostic instrument-II，SPI-II）量表评分的增加，卒中复发或死亡的风险增高，并且SPI-II量表可以较好地评估MIS患者卒中复发风险。此外，Knoflach等[31]发现，ABCD2、ABCD3-I评分对预测TIA后MIS短期及长期卒中复发风险有重要价值，且C、D、I是最重要的评估因素。尤其是ABCD3-I评分量表在ABCD2评分量表基础上加上影像学和血管的检测，更加趋向于组织和时间的概念，可以更好地预测MIS转归。因此临床一线医师遇到MIS患者不可轻易放过，并可结合ABCD2、ABCD3-I评分快速判断其复发情况，及早干预。

七、总 结

MIS 90d内卒中复发风险为10%~19%（平均15%），急性缺血性卒中90 d内复发风险为2%~7%（平均5 %），显著低于MIS。MIS虽然名为“轻型”，但其复发风险较高，预后问题应引起重视。研究显示MIS预后并不乐观，1/4~1/2患者于发病90d时仍遗留不同程度的残疾。综上所述，由于MIS发病时临床症状较轻，极易受到忽视，但其复发率却并不低于非MIS，且患者服药依从性差，这给MIS的防治带来巨大困难。截止目前，MIS发病急性期是否需要进行静脉溶栓、溶栓剂量大小以及不同抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、替罗非班、替格瑞洛）不同剂量对于降低MIS复发率等问题仍存在较大争议，相对而言，MIS是亟待治疗的急症。因此需要尽快开展高质量临床研究以全面评估MIS的发病危险因素、发病机制以及各种治疗方法的获益-风险比，以最大程度让MIS患者尽快接受更合理地治疗。