OPRD亲核取代案例总结

1.      醇的亲核取代

2.      酚的亲核取代

3.      胺的亲核取代

4.      苯胺的亲核取代


1.      醇的亲核取代：

a．  基本上醇的取代反应必须使用强碱，常用的有NaH， tBuONa，tBuOK

b．  溶剂常用有THF， MeTHF, 有时候也使用一些大极性的溶剂，DMF或者DMSO。

c．  温度可室温，也可加热，取决于底物活性。

  1. OPRD, 2013, 17 (1), pp 138–144

使用NaH,因为二级醇酸性较弱,必须用NaH, 二级醇经常使用NaH.

2. OPRD,  2013, 17 (2),pp 257–264

一级醇对苄氯的取代，一般使用强碱，这里使用叔戊醇钾

3.OPRD, 2011, 15 (6),pp 1305–1314

一级醇要用强碱tBuOK

4. OPRD, 2011, 15 (6),pp 1442–1446

安全使用NaH，一级醇用强碱

5.    OPRD. 2015, 19 (6), pp 661–672

二级醇用叔丁醇碱或者氨基碱等强碱

6. OPRD, 2014, 18 (3), pp 423–430

一级，二级醇必须用强碱才能拔氢

6. OPRD, 2015, 19 (3), pp437–443

一级醇碱性比较弱，一般要用强碱 KOtBu。

2.     酚的亲核取代：

a.      酚的羟基酸性比较强，亲核取代一般使用K2CO3或者Cs2CO3就可以了

b.      溶剂一般使用大极性DMF或者DMSO，偶尔使用THF

C.  温度经常加入到50-100°C

1.OPRD， 2008, 12, 877–883

这里酚SN2只要使用Cs2CO3就够了。

2.OPRD,  2017, 21 (2), pp 222–230

双强吸电子基诱导，不用加碱

酚使用的碱性K3PO4即可，温度较高。

3.OPRD, 2016, 20 (8), pp1469–1475

酚对OMs亲核取代， K2CO3就够了

4.OPRD 2016, 20 (2), pp195–198

吡啶内酰胺只要使用K2CO3后者Na2CO3，一般酚酸性比较强，所以一般用碳酸碱就OK了。

5.OPRD, 2011, 15 (6),pp 1377–1381

酚SN2反应用K2CO3够了

6.OPRD, 2014, 18 (1),pp 122–134

苯酚SNAr使用碳酸碱就够了。

7.OPRD, 2014, 18 (1), pp 89–102

苯酚的SNAr，基本使用K2CO3做碱就可以了。

8.OPRD, 2014, 18 (5), pp 656–661

9. OPRD, 2014, 18 (1), pp 89–102

有选择性问题，取代氟还是硝基，与碱和溶剂都有关系。

3.烷基胺的亲核取代

a.      烷基胺亲核能力较强，一般使用弱碱即可，比如DIPEA, NaHCO3

b.      溶剂一般使用大极性NMP或者醇（IPA或者MeOH）

c.      温度一般经常加入到较高温度，偶尔室温即可

1. oprd, 2013, 17 (2),pp 231–238

这篇文献主要使用DIPEA做碱，进行SNAr反应，溶剂一般用NMP或者IPA， IPA不会干扰取代反应

这里二级胺SNAr 嘧啶氯都是使用DIPEA做碱, IPA为溶剂, 温度也都比较高, IPA在这么高温度都不会和嘧啶氯反应。

可以对比化合物5和8与哌嗪发生取代反应, 当嘧啶环上的Cl变成胺以后，反应温度从室温提高到160°C，可见环上电子云密度对取代反应条件的影响。

2.OPRD,2012,16, 148

嘧啶三个氯活性比较，4位>2位>5位

对于4位氯，C-N键构建只要使用NaHCO3就够了

对于2位氯，芳基胺使用甲磺酸诱导，温度比较高， 115°C。

3.OPRD，2016, 20 (12),pp2028–2042

二级胺对芳基氟SNAr，使用DIPEA做碱，温度很高，140°C。

4.OPRD, 2011, 15 (6),pp 1256–1265

烷基胺一般使用弱碱就够了

5.OPRD,  2017, 21 (2), pp 222–230

双强吸电子基诱导，不用加碱

6.OPRD, 2012, 16 (1),pp 70–81

直接用二氯乙醚做溶剂

烷基胺SN2一般使用弱碱就可以了

7.OPRD, 2015, 19 (6), pp 639–645

氨气的亲核反应一般使用醇溶液，加热封管密闭

8.OPRD 2009, 13 (4), pp 792–797

二级胺的亲核性强于醇，亲核取代二级胺可以不加碱，一级醇要用强碱，所以可以兼容羟基。

8.OPRD, 2009, 13 (2),pp 186–197

二级胺的SNAr用三乙胺做碱

4.     芳胺的亲核取代

a.      芳胺亲核性较烷基胺弱，经常性的加入酸诱导反应，或者需要强碱NaHMDS; 很多时候用金属催化偶联效果更好

b.      温度一般较高，需要加热，50-100°C

c.      溶剂常用醇

  1. OPRD, 2013, 17 (4), pp672–678

这里嘧啶2位的氯，使用酸诱导取代或者Pd催化偶联均可以。

2.OPRD, 2017, 21 (5), pp 740–747

这里嘧啶2位的氯和胺反应还是使用甲磺酸诱导反应。

3.OPRD, 2015, 19 (3), pp437–443

使用碘化钠交换氯离子，只需要使用K2CO3就可以发生取代反应了。

4. OPRD, 2014, 18 (2),pp 349–353

苯酚和苯胺的选择性看情况，和位阻也有关系

如OPRD, 2014, 18 (1), pp 122–134, 苯酚的亲核能力强于苯胺，但是如果酚位阻大，也可能苯胺发生SNAr，苯酚没反应。

5. OPRD, 2009, 13 (2),pp 186–197

添加盐酸诱导反应

6.OPRD, 2012, 16 (1),pp 156–159 （有时候也用过渡金属催化偶联）

K2CO3做碱没有产物， 使用强碱NaHMDS，有50%收率，后来使用Pd催化偶联可以达到76%收率。

7.OPRD,2012, 16 (1), pp 70–81 （有时候也用过渡金属催化偶联）

这里构建C-N用Pd催化偶联

8.OPRD,2013, 17 (1), pp 138–144（有时候也用过渡金属催化偶联）

这里嘧啶氯没有直接使用SNAr,而是用过渡金属催化偶联

5.其他亲核取代

1.OPRD, 2017, 21 (12),pp 2001–2011

吡啶内酰胺一般用K2CO3就足够了

2. OPRD, 2009, 13 (1),pp 34–37

碳的SN2一般用强碱

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