瑞博生物梁子才：小核酸制药渐成现代制药的“第三次浪潮”
近日，小核酸领域头部公司 Alnylam Pharmaceuticals 宣布其 RNAi 新药（RNA interference，又称小核酸药物）Oxlumo（lumasiran）已获欧盟批准上市，这是该公司、也是全球第三款获批的 RNAi 疗法，是第一个被批准用于治疗原发性高草尿酸症1型 （PH1） 的药物，也是唯一一个被证明可以降低有害草酸水平的疗法。该公司今年被黑石集团以 20 亿美元的价格重仓押注。（《10亿美元只能买一半特许权，未上市RNAi药Inclisiran的市场和机会》点击题目阅读文章）包括 RNAi 疗法在内的小核酸药物在资本的关注下实现 “大跨步”，让全世界看到了它的价值和潜力。
两年前 Alnylam 公司的 Patisiran 获批上市被认为开启了小核酸药物发展的新纪元。小核酸药物可以直接与 mRNA 结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录，可用于治疗 Kars 突变等传统小分子、单抗认为难以成药的突变，且易于工业化放大生产。随着该领域的不断发展，多项小核酸药物都有望稳定持续获批。有证券机构保守估计，2025 年全球市场规模将远超 100 亿美元，并在未来二十年内保持持续高速发展。
但在如此火热的赛道，国内玩家却寥寥无几，相关的公司不足 4 家。其中，成立时间最长的瑞博生物无疑是最瞩目的佼佼者，成立 13 年的瑞博生物一直选择将 “低调” 进行到底。他们似乎成为了江湖中的世外高人，只闻其名却不见其人。
近日，在苏州相城举办的 EmTech China 2020 全球新兴科技峰会上，瑞博生物的董事长兼 CEO 梁子才终于 “出山”，并发表了以《小核酸制药渐成现代制药的第三次浪潮》为主题的演讲，让我们有机会认得瑞博生物的 “庐山真面目”。
以下演讲实录，经不改变原意的删改：
首先感谢大会的主办方邀请我在这里跟大家见面聊一聊我们做的工作。大家可以看到我演讲的题目是小核酸，在座很多人可能没有听说过小核酸，但是在过去半年间，发生了两个事情，不论是从投资的角度，还是从产业的角度都可能已经引起了大家的注意。
第一个是诺华花费近 100 亿美元买了一个小公司 The Medicines Company，另外，黑石集团用 20 亿美元，重仓进入了 Alnylam。
这两个事件的核心， 是一个叫 Inclisiran 的药物，这是一个降血脂药物，其第一针和第二针的给药间隔是三个月，随后每一针的给药间隔长达六个月。这是降血脂领域一个革命性的药物，而这个药物就是小核酸。这个小核酸药物的作用机制跟我们现有的药物完全不同，因为目前无论是小分子还是抗体药物，主要都是作用于蛋白质，通过增加蛋白质的功能或者抑制它的功能达到治疗的作用。而小核酸是攻击蛋白质的装配线，作用于 mRNA 层面。因为蛋白质靶向药物的研发越来越难，花费的时间越来越久，研发费用的投入也越来越多。因此，在过去的 30 年间，人们一直在探索怎么能从 mRNA 这个层次把药做出来。
从反义寡核苷酸（ASOS）研发公司 Ionis 在 1987 年出现到现在已经有 30 几年，目前反义核酸药物，有 7 个获批，siRNA (小干扰 RNA），也就是小核酸药物共有 3 个获批，其中第三个是昨天批下来的，这之前仅有两个。
我经常把小核酸领域和抗体领域作对比，实际上，现在还是小分子和抗体药物平分天下。但是，我认为从现在开始，再经过十几年的发展后，可能会出现三足鼎立的局面，小分子、抗体、小核酸分别占三分之一，小核酸会引发第三次浪潮。小核酸药物领域已经越过了爆发性发展的起点。
为什么我要这么说？先从小核酸的特点说起。小核酸能够解决很多抗体、小分子所不具备的优势。目前，很多人都在研发针对于蛋白靶点的药物，我们都知道，目前已知的蛋白靶点有 2000 多种，但真正能成药的靶点只有 400-500 种。但对于小核酸而言，首先，drugable 和 non-drugable 的界限已经不复存在，因此小核酸药物的靶点非常丰富，适用疾病谱范围非常广；其次，小核酸药物的长效性和持久性要比其他药物长得多，可能我们已经默认习惯每天吃药，甚至是吃几次药，每周吃一次药或者打一针就算是长效了。但是在小核酸领域，这个水平连短效都算不上了。3 个月一针或者 6 个月一针会成为常态，我是做技术的，从小核酸技术的角度给出判断，1 年 1 针都有可能实现。因为这些优势，小核酸药物才有可能成为小分子和抗体药物之后的第三次浪潮。
目前，小核酸进入快速发展周期的信号比较明确，重磅药物和支撑领域快速发展的关键技术 (递送技术 “GalNAc”）均已出现。另外，在市场表现上，成堆的药物进入申报阶段。另一个信号就是跨国大公司的全面介入，这个现象（大公司介入）主要出现在美国，在中国，大公司对小核酸领域的介入几乎为零，在座的观众如果有从大公司来的，希望能抓住这个机会。
图丨现场图片（来源：EmTech China 2020 ）
这里我把小核酸的发展情况把它做了一个极简史。
小核酸在世界的发展始于 1987 年，就中国而言，第一个涉足的公司是 1998 年成立做反义核酸药物的研究，但在历史长河里没有存在得太久，瑞博是真正意义上最早的小核酸研发公司，2007 年成立，2008 年圣诺成立，我们在昆山，圣诺在苏州工业园，包括吉玛在内的企业，都是坐落在苏州，苏州已经成为了中国小核酸产业的中心，所以今天在苏州做报告也有一层特殊的意义。
图丨现场图片（来源：EmTech China 2020 ）
公司注册之后经历了七年的时间，瑞博才研发出了第一个药物，目前，在中国进入临床研究的品种已经有 8 种。中国的小核酸产业起步比国外晚得多，还面临各种制度上的缺陷、资金上的缺陷和人才上的缺陷，但我们追得很快。我们在若干种技术，尤其是核心技术上处于与世界并跑的阶段，目前，在中国处于临床试验阶段的 8 个药物，本土研发有 5 种药物，其他的药物均来自葛兰素史克、强生等外资公司。
在这里，我为大家介绍一下瑞博。2007 年我在昆山创建瑞博生物，在过去十几年里围绕着小核酸建立了目前中国最完备的小核酸药物研发平台，在小核酸递送关键技术上，我们和国外处于并跑水平，从品种上我们正在积极向前追赶。
我们的研发管线中有一个已经进入 III 期、两个处于 II 期。我们知道，绝大多数的创新制药公司都是针对特定的适应症发展品种管线，但我们的适应症覆盖范围很广，看似也没什么关联，这主要是由小核酸自身特点决定。小核酸作为一个技术平台，适用于多种适应症，包括眼病、代谢性疾病、肿瘤我们都有所涉及，希望接下来也跟大家有更多的合作。我们的一部分工作围绕着（肝源性疾病的）三个重点方向，流行病、代谢性疾病和血液性疾病。
举个例子，我们研发了一款治疗高血脂症的药物，动物试验数据显示，9 毫克每千克体重的皮下注射可以降低患者体内密度脂蛋白胆固醇（LDL)）含量长达 100 天，这样的长效性在我们的小核酸的试验中已经属于常规。我们另外一个小核酸是降低甘油三酯。实际上 0.3 已经在用药之后迅速的把甘油三酯（TG）浓度降得很低，只是长效性和高剂量组有所差别，而我们都知道，这类药非常安全。我们在毒理试验已经做到 800 毫克甚至 1000 毫克每公斤体重，实际上这款药物如果是采用 9 毫克每公斤体重的计量，作用效果可能比我们现在展示的还会更高一些。
这是一个抗乙肝的小核酸药，这款药物我们花费了十年的研发时间，从最开始的模型验证，最后达到了不错的效果，第 1 天、7 天、14 天分别给药后就再也不用给药了。数据显示这款药物把表面抗原的水平直接降低长达 7 个月的时间。
这有什么意义呢？我们都知道，乙肝的治疗领域有很多小分子药，能够很好的抑制 HBV-DNA，但对表面抗原降低效果为零，这就是为什么乙肝无法被治愈的原因，表面抗原无法抑制会逆转机体对病毒的免疫，而这一点是影响乙肝治愈的关键。
在我们小核酸动物试验中，实际我们观察到的不仅是长时间的表面抗原抑制，我们同时发现在实验动物中有 60% 的动物实现了血清型转换，出现了机体对乙肝病毒的主动防御，这是实现功能性治愈最重要的指标。
今天，基本上把小核酸产业国内外的发展状况、瑞博的状况都做了简单的介绍，这里我给大家做一个总结，经过我过去 20 分钟的介绍，可以看到经过全球所有从业人员的努力，也包括我们自己的努力，小核酸作为一个制药平台已经发展成熟，并进入了快速发展的阶段。它的成功会给一批疾病的治疗、尤其是慢性病治疗带来革命性的变化，而这种颠覆性的变化会带来巨大的商机，甚至重构医药产业的格局。今后 10 年、20 年，我的预判是这个产业发展的黄金阶段，已经到来，我们也希望跟大家一起合作，共创中国小核酸产业的辉煌。谢谢大家。