靶向T细胞消除肿瘤？明星公司候选药物最新数据道出ADC针对实体瘤的无限可能
用毒性弹头调节肿瘤微环境 “调节 T 细胞(Tregs)” 的浓度，来提高人体自身免疫系统对肿瘤细胞的抵抗作用，新思路下 ADC 的药物用临床数据证明自己治疗实体瘤的实力。
近日，肿瘤药物研发公司 ADC Therapeutics （纽约证券交易所代码：ADCT）公开宣布，其在研产品卡米单抗泰西林（Cami，原名 ADCT-301）的相关临床前数据已发表在癌症免疫疗法协会在线期刊《癌症免疫疗法杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）上。
（来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer）
ADC Therapeutics 成立于 2011 年，开发以 “吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)” 为主要毒素的高靶向抗体药物偶联物(ADC)。目前，该公司有多个基于 PBD 的 ADC 正在进行临床试验，并已建立了一个治疗血液学恶性肿瘤和实体肿瘤的治疗的深度临床和研究管道。ADCT-402 和 ADCT-301 是该公司的两个主要候选产品。
图丨 ADC Therapeutics 主要研发管线（来源：ADC Therapeutics 官网）
该研究评估了一种基于吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体的 CD25 靶向 ADC 的抗肿瘤活性。结果显示，在肿瘤浸润 CD25 表达调节 T 细胞（Tregs）的 “CD25 阴性综合征结肠癌模型” 中无论，无论是单独使用还是与检查点抑制剂（ICIs）联合使用，该药物都具有抗肿瘤活性。
图丨 Cami 的药物结构示意图及偶联药物的化学分子式（来源：上述论文）
众所周知，在肿瘤免疫治疗中，T 细胞发挥着越来越重要的作用。T 细胞主要由胸腺分泌，在免疫过程中。“效应 T 细胞”（effector T cells）和 “调节 T 细胞” 分别发挥着不同的作用。
其中，上述药物主要针对的 “调节 T 细胞” 是调节免疫系统、维持人体对抗原的耐受性、预防自身免疫性疾病的 T 细胞亚群，且具有免疫抑制作用。调节 T 细胞一般会抑制或下调效应 T 细胞的诱导和增殖，与之相关的生物标志物包含 CD4、FOXP3 和 CD25。但由于效应 T 细胞也表达 CD4 和 CD25，调节 T 细胞很难与效应 CD4 + 有效区分。
同时，小鼠模型表明，调控调节 T 细胞可以治疗自身免疫性疾病和癌症，并且可以促进器官移植和伤口愈合。调节 T 细胞往往在癌症患者中浓度较高，在人类和动物模型中的研究表明，肿瘤微环境中如果存在大量的调节 T 细胞，则预示着不良预后情况的发生。同时，调节 T 细胞将会抑制人体对肿瘤的免疫反应，从而阻碍了人体控制癌细胞生长的先天能力。
降低肿瘤微环境内调节 T 细胞的含量，或抑制其分化表达，将有助于肿瘤的治疗。ADC Therapeutics 开发的 ADC 药物 “Cami” 也是基于该逻辑被开发。
Cami 由 CD25 单抗 HuMax-TAC（由 Genmab 许可）装载吡咯苯二氮平 (PBD) 二聚体毒素弹头而成。Cami 一旦与靶细胞（可以是表达 CD25 的肿瘤细胞，也可以是表达 CD25 的 Tregs）结合，Cami 就会被内吞到细胞中，释放毒素以杀死目标细胞。其中，PBD 瘤内释放也可能引起邻近肿瘤细胞的旁观者杀伤，PBDs 也被证明可以诱导免疫原性细胞死亡，都可能增强免疫介导的抗肿瘤活性。
图丨 1mg/kg 剂量下，联用、单一用药及对照组的 CD25-ADC 体内抗肿瘤活性表现（来源：上述论文）
目前，Cami 正在复发或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）患者的关键性 2 期临床试验、复发或难治性 HL 和非霍奇金淋巴瘤患者的 1a/1b 期临床试验以及实体瘤的 1b 期临床试验中进行评估。
ADC Therapeutics 研究与开发高级副总裁克 · 范 · 贝克尔（Patrick van Berkel）博士其官方新闻中表示：“我们很高兴能够看到，靶向 CD25 的 ADC 药物能够减少表达 CD25 的调节 T 细胞。在临床前研究中，不仅展示了 Cami 作为单一疗法的强大抗肿瘤活性，还增强了 PD-1 疗法的活性。这项研究为 ADC 作为免疫治疗制剂的新应用提供了概念验证，并支持我们正在进行的 1b 期晚期实体瘤试验，以继续评估 Cami。我们期待着将 Cami 能够成为一种治疗实体瘤的新型肿瘤免疫疗法。”
参考：
https://jitc.bmj.com/content/jitc/8/2/e000860.full.pdf
https://www.zonebourse.com/cours/action/ADC-THERAPEUTICS-SA-66481721/actualite/ADC-Therapeutics-annonce-une-publication-soulignant-le-potentiel-du-camidanlumab-tesirine-Cami-c-31269642/
https://adctherapeutics.com/
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