ROR1靶点潜力有多大？默沙东斥资近28亿美元收购ROR1疗法初创公司
美东时间 11 月 5 日，默沙东（MSD，NYSE: MRK）与 VelosBio Inc. （以下简称为“ VelosBio ”）共同宣布双方已经达成最终协议，默沙东将斥资 27.5 亿美元现金收购 VelosBio 。后者是一家开发靶向 ROR1 新型癌症疗法的初创公司，主打产品是一款靶向 ROR1 的抗体-药物偶联物（ADC）VLS-101 。预计该收购交易将会在 2020 年底前完成。完成收购后，默沙东将会将后者的 VLS-101 纳入其肿瘤管线组合中。
今年 9 月，默沙东与 Seattle Genetics 达成近 42 亿的大单，获得后者一款正处于临床 II 期、靶向锌离子转运蛋白 LIV-1 的 ADC 。已经拥有一款极具潜力的 ADC 后，为何时隔不到两个月，默沙东再下重金出手 ADC ？
默沙东研究实验室总裁 Roger M. Perlmutter 博士在一份官方公告中解释了理由，“我们正在持续通过战略性收购来巩固不断增长的肿瘤产品管线。收购 VelosBio ，既补充了我们目前的在研管线，又加强了我们长期的增长潜力。” Roger M. Perlmutter 博士曾经将 Keytruda 打造成重磅 PD-1 产品。
据了解，本次收购的核心主角 VLS-101 是一款具有“同类首创潜力”的靶向酪氨酸蛋白激酶跨膜受体 1（ROR1）的 ADC 。VLS-101 由靶向 ROR1 的人源化单克隆抗体、蛋白水解连接子和抗微管细胞毒素单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成。VLS-101 能与表达 ROR1 的肿瘤细胞结合，导致 ADC-ROR1 复合物内在化，从而诱导细胞凋亡。目前， VLS-101 正处于治疗血液瘤的临床I期试验以及治疗实体瘤的临床II试验中。
图| VLS-101 候选药（来源：VelosBio官网）
2020 年 10 月， VelosBio 启动评估 VLS-101 用于治疗实体瘤的 II 期临床试验（NCT04504916），包括三阴性乳腺癌、激素受体阳性和/或 HER2 阳性乳腺癌、非鳞状非小细胞肺癌患者癌症。今年早些时候，该公司宣布了临床 I 期数据，经过 VLS-101 治疗后，在 15 位套细胞淋巴瘤患者中，有 7 位患者病情完全得以缓解；在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 5 名患者中，有 4 名患者的病情完全缓解。在两个队列中，完全缓解率分别为 47 ％和 80 ％。而这一数据足以令默沙东心动。
据此， FDA 授予 VLS-101 用于治疗套细胞淋巴瘤的孤儿药以及快速通道称号，这在一定程度上加快了临床开发速度和未来商业化进程。
VelosBio 的创始人兼首席执行官 Dave Johnson 在公告中指出，此次收购是对 VelosBio 公司在推进 ROR1 研究方面的肯定，也是默沙东对其“同类首创” ROR1 疗法的认可。未来， VLS-101 将会纳入默沙东肿瘤管线中，并会发挥出巨大抗肿瘤的潜力。
根据全球知名市场调研公司 Research & Markets 发布的一份新报告，未来 10 年 ADC 市场将经历飞速发展，预计 2024 年 ADC 市场将达到 100 亿美元，该领域市场前景广阔。
在 ADC 领域，默沙东先是与 Seattle Genetics 合作开发治疗实体瘤的 ADC ，进一步巩固了其实体瘤管线；然而默沙东的绝大部分肿瘤管线都是针对实体瘤，血液瘤管线少且进展比较慢。而这款经过临床验证的ADC候选药的适应症是针对血液瘤以及实体瘤，可以进一步满足默沙东扩充肿瘤管线的血液瘤管线。因此，默沙东选择亲自下场开发 ADC 。
除了 VLS-101 ，VelosBio 还在开发靶向 ROR1 的下一代 ADC 药物和双特异性抗体管线，正处于临床前开发阶段。VelosBio 通过其他杀伤肿瘤的管线与 VLS-101 进行互补。此前，该公司已经完成了三轮共计超 2.7 亿美元融资。
图|在研管线（来源：VelosBio 官网）
通过收购 VelosBio ，默沙东将会把 VelosBio 靶向 ROR1 的全部管线纳入其肿瘤管线，这从侧面也可以看出默沙东对于 ROR1 靶点潜力的看好。
ROR1 即靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 ，这是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，参与了非经典的 Wnt5a 信号通路。ROR1 在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，对神经、骨骼和血管器官生成起着重要作用。但是，在儿童和成人阶段 ROR1 的表达水平显著下降。大量研究发现， ROR1 高表达于多种恶性肿瘤或组织中，如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等。
图| ROR1 表达水平（来源：VelosBio 官网）
大量研究显示， ROR1 在促进肿瘤的生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面扮演着重要的角色。加之，ROR1 在多种癌症中高表达，已被视为治疗癌症的热门潜在靶点。很多国外公司都在布局 ROR1 靶点，而且形式也不仅仅局限于 ADC 。上个月，基石药业刚刚引进了一款靶向 ROR1 的候选药。
参考：
https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-velosbio/
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